第4代头孢菌素头孢吡肟的耐药性及耐药危险因素

王会丽，马丽君，刘秀玮(河北省唐山市中医医院，唐山 063000)

当前，耐药菌感染已成为临床治疗感染性疾病的一大难题。细菌耐药的影响因素较复杂，耐药性是微生物、患者、医院环境、治疗措施、抗菌药物的使用和感染控制手段等多因素相互作用而产生的。第4代头孢菌素头孢吡肟对革兰阴性杆菌和革兰阳性杆菌均有抗菌活性，但由于医院内长期大量使用抗菌药物，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选。而通过医护人员、患者间的接触，细菌在患者间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，因此造成头孢吡肟的耐药率逐年上升，给感染性疾病治疗带来困难。本研究旨在探索头孢吡肟的耐药危险因素，探讨预防及延缓耐药菌株的方法，为临床早期制定治疗方案、合理应用抗菌药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以唐山市中医医院细菌室细菌培养及药敏试验分离出的765例患者的984株耐药菌(分离出的全部致病菌为至少对1种抗菌药物耐药的致病菌，故称为耐药菌)为本次研究对象，同一患者两周内同一部位分离出的同一种耐药菌视为1株，研究头孢吡肟的耐药危险因素。

1.2 方法

1.2.1 调查方法:收集2年内细菌室分离出的所有致病菌，根据选择对象的病案号，对研究对象的病历进行调查并记录结果。

1.2.2 细菌培养及药敏试验方法:采用M-H培养基琼脂扩散贴纸片法进行。(1)质控菌株为金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌均系卫生部临检中心提供。(2)抗菌药物药敏纸片头孢吡肟(cefepime，FEP)购自中国生物制品有限公司。(3)药敏结果按2002年NCCLS标准。

1.2.3 资料分析方法:将调查资料整理后用Excel建立数据库，全部资料使用SPSS10.0分析软件进行统计分析处理。描述性分析、单因素分析用χ2检验。

2 结果

2.1 头孢吡肟的耐药率

研究结果显示，头孢吡肟除对嗜麦芽假单胞菌，肠球菌天然耐药外，对其他细菌耐药率在25% ～65%之间，其中对主要细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、鲍曼不动杆菌及聚团肠杆菌的耐药率分别是53.49%、29.03%、64.91%、45.83%、38.64%及52.77%。可见不同细菌对头孢吡肟的耐药率不尽相同，但近年来其耐药率有上升趋势。

2.2 头孢吡肟耐药危险因素分析

分离到的984株耐药菌中，除去真菌及对头孢吡肟天然耐药的嗜麦芽假单胞菌，肠球菌外，我们对余下的810株耐药菌做了对头孢吡肟的耐药危险因素分析。

2.2.1 既往病史的影响:有既往病史者114例，其中对头孢吡肟耐药者101例，占88.59%，包括高血压、冠心病、糖尿病、脑梗塞、支气管哮喘及胃肠疾病。结果表明，支气管哮喘对头孢吡肟耐药有统计学意义(χ2=5.310，P＜0.05)，而其他病史均无统计学意义。

2.2.2 现患疾病及状态的影响:对患者现患疾病及状态进行单因素分析，结果显示肺感染具有统计学意义(χ2=3.965，P＜0.05)，其他因素均无统计学意义。

2.2.3 住院时间的影响:将患者按不同住院时间分为3组，结果显示耐药与住院时间有关，住院时间≥3周有统计学意义(χ2=16.442，P ＜ 0.05)。

2.2.4 混合感染的影响:患者有2种以上菌感染者为混合感染，混合感染对耐药有统计学意义(χ2=10.113，P＜0.05)，混合感染患者耐药率高。

2.2.5 侵袭性操作的影响:治疗中各种侵袭性诊疗手段的使用，增加了耐药菌株感染及传播的危险性，结果显示对头孢吡肟耐药有统计学意义(P＜0.05)的因素包括:机械通气时间≥7 d、鼻饲胃管及其时间≥7 d、留置尿管及其时间≥7 d;另外，我们还对静脉插管及时间、是否手术等因素进行了分析，其结果均无统计学意义，见表1。

表1 侵袭性操作与头孢吡肟耐药性关系Tab 1 Invasive procedure in relation to drug resistance of cefepime

2.2.6 抗菌药物及其他药物的影响:抗菌药物使用不合理、尤其抗菌药物使用时间≥4周，头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、抑酸剂、化疗及免疫抑制剂、激素类、中草药等的联合使用是头孢吡肟耐药的危险因素(P＜0.05)，中草药的使用是保护因素，其余结果均无统计学意义，见表2。

表2 抗菌药物及其他药物的使用与头孢吡肟耐药性的关系Tab 2 Use of antibiotics or other drugs in relation to the drug resistance of cefepime

2.2.7 对头孢吡肟耐药的多因素Logistic回归分析:在单因素分析的基础上，以对头孢吡肟是否耐药为因变量，以上述有统计学意义(P＜0.05)的因素为自变量，用Logistic逐步回归分析，筛选出混合感染、抗菌药物使用时间≥4周2个影响因素，见表3。

3 讨论

当前，耐药菌感染使原来易于治愈的细菌感染变得越来越难治愈;由于耐药，临床不得不加大抗菌药物用量和应用更高级的抗菌药物。

头孢吡肟为近年来的新的第4代头孢类抗菌药物，其化学结构与第3代头孢菌素相似，抗菌谱广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的抗菌活性。主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、阑尾炎及脓毒性细菌感染的治疗。近年来，院内感染细菌对常用的第2代和第3代头孢菌素耐药率明显升高，有的耐药率达到100%。因此临床上出现了急功近利地使用抗菌药物的现象，一方面医生不遵守抗菌药物的使用原则，另一方面患者不管细菌感染严重情况如何，强烈要求直接使用更高级的抗菌药物如头孢吡肟，这就造成头孢吡肟的耐药率有增长趋势。国家细菌耐药检测中心1999年和2002年的监测显示［1］，头孢吡肟对铜绿假单孢菌的耐药率是16%～18%，各种联合用药对头孢吡肟耐药的影响不尽相同，如抗菌药物使用不合理，尤其抗菌药物使用时间≥4周，是危险因素。因此长期抗菌药物治疗可能使患者体内菌群的改变有利于敏感菌株被院內耐药菌株替换，从而有利于细菌耐药性的形成与扩散。在单因素分析中，中草药的使用是保护因素，我们认为中草药起到了清热解毒、活血化瘀、提高免疫力等功效，因此对降低细菌耐药有不可忽视的作用，但国内相关报道较少，还有待于进一步研究。

表3 头孢吡肟耐药的多因素Logistic回归分析Tab 3 Multiple factor Logistic regression analysis of the drug resistance of cefepime

混合感染是头孢吡肟耐药的另一危险因素，这可能是大量不同细菌的存在成为耐药突变菌株的菌源，细菌间可流动的耐药基因的转移使多种细菌产生耐药，随后耐药菌株在院内传播。本研究结果显示，头孢吡肟对铜绿假单孢菌的耐药率为53.49%，说明其耐药率明显上升，耐药严重。对抗菌药物耐药性的研究显示［2］，耐药问题很复杂，从基因学方面，耐药基因是决定耐药性的关键因素;从临床影响因素看，既往病史、现患疾病及状态、住院时间、混合感染、侵袭性操作、抗菌药物及其它药物的使用都对耐药有影响。本研究结果显示，混合感染和抗菌药物使用时间超过4周是头孢吡肟耐药的危险因素。这说明多种菌混合感染和抗菌药物使用时间过长导致细菌耐药变迁明显，使耐药情况更严重。

对于感染性疾病(除非患者是危重感染)，在细菌培养及药敏试验未出结果之前，一定要按照抗菌药物使用的级别，由低级到高级，由首选到次选的原则，不要盲目使用头孢吡肟等高级抗菌药物。临床上应根据不同细菌的耐药特点和影响因素，采取相应的预防措施，缩短患者的住院时间，避免抗菌药物的不合理应用，尽可能减少侵袭性操作及缩短侵袭性操作的时间，加强医护人员的手部消毒，加强医院环境的消毒等，从而控制耐药菌的产生及传播途径，根据患者的不同情况，制定合理的治疗方案，如正确掌握给药剂量、给药途径、给药次数、给药疗程等，提高感染的治愈率。同时加强细菌耐药监测工作，规范医生抗菌药物应用现状，防止抗菌药物滥用，从整体上预防，控制耐药菌的产生和传播［3］。通过对头孢吡肟耐药因素的分析，探讨预防及延缓细菌耐药的方法，指导我院及本地区正确使用头孢吡肟，降低细菌耐药率，为临床早期制定治疗方案、合理应用抗菌药物提供依据。

［1］ 马 越，李景云，胡昌勤，等.头孢吡肟等抗菌药物对革兰氏阴性杆菌体外敏感性连续四年耐药性检测分析［J］.中华检验医学杂志，2004，27(11):747.

［2］ 刑旺兴，宓鹤鸣.论抗菌药物与细菌的耐药性［J］.医学与哲学，1998，19(1):18.

［3］ 马丽君，徐应军，王会丽，等.医院耐药菌分布特征及规律分析［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8(2):149.