大剂量分割三维适形放疗对原发性肝癌门静脉癌栓的疗效

傅敬忠 李金高 卢彦达 周林平 何秀琴 潘汉成

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，就诊时大多数已属晚期。HCC合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)在临床上非常常见，国内报道62.2%～90.0%的HCC合并PVTT[1]，且预后差，通常生存时间不足4个月[2]。我们应用大剂量分割三维适形放射治疗(3DCRT)HCC合并PVTT 56例,旨在探讨大剂量分割3DCRT对PVTT的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2007年1月至2008年12月,对经腹部彩超、甲胎蛋白(AFP)、肝肾功能、腹部螺旋CT或MRI增强扫描和病理活检确诊的、不能手术切除的HCC合并PVTT 56例患者,采用大剂量低分割3DCRT治疗。其中男性39例,女性17例。年龄43～71岁,中位年龄61.8岁。经肝穿刺活检病理检查证实18例,根据2001年9月第8届全国肝癌防治研究会议通过的临床诊断标准确诊38例[3]。肝占位病变为单发者30例,多发者26例。肿瘤直径4～15 cm,中位直径7.9 cm,其中>10 cm者22例,≤10 cm者34例。根据UICC分期标准,Ⅲ期19例,ⅣA期37例。门静脉癌栓累及主干及左支者16例,累及主干及右支22例,累及右支者5例,累及左支者8例,左右支均受累3例,下腔静脉癌栓2例。卡氏评分(KPS)均 ≥60分。根据Child-Pugh 肝功能分级：A级32例,B级24例。血清甲胎蛋白(AFP) 水平升高(>400 μg/L) 45例。合并有肝硬化41例。感染血吸虫28例。乙肝表面抗原(HBsAg) 阳性者43例。肝区胀痛39 例,上腹部饱胀感42例，少量至中量腹腔积液8例。

1.2 放疗方法

放疗前常规检查明确诊断后进行治疗。患者取仰卧位,采用负压真空垫或乳腺托架固定体位,真空垫固定时双手上举抱肘置于前额,乳腺托架固定时双手上举握头柄,在患者体表与体模、体模与治疗床标记相对位置,减少摆位误差。于平静呼吸状态下,螺旋增强CT 5 mm 薄层连续扫描。CT扫描范围自膈顶上3 cm至右肾下极。定位CT图像传输至计划系统,勾画靶区。大体肿瘤体积(GTV)为门静脉癌栓、靠近的肝内原发灶或肝内原发灶直接侵犯至门静脉而形成的癌栓。对于肝内原发病灶靠近癌栓患者,保持50%的正常肝脏不在放射野内,才选择癌栓与原发灶一并放疗,否则,只照射癌栓。计划靶体积(PTV) 在水平面左右轴向GTV外放10 mm,头足轴向GTV外放15～20 mm。部分患者肝内原发肿瘤采用TACE治疗。GTV 18～179 cm3,中位体积值51 cm3。采用3～5个共面或非共面照射野,通过剂量体积直方图(DVH)进行放疗计划评估及优化,达到90%等剂量曲线覆盖PTV,控制危及器官受量在允许范围内。采用Siemens Primus直线加速器实施治疗。大剂量分割3DCRT：照射总剂量为48～58 Gy,单次照射4～8 Gy/次,3次/周，3.0～3.5周完成。放疗期间给予积极的护肝、护胃、对症支持治疗。

1.3 疗效评估

近期疗效于放疗后4～6周按照实体瘤近期疗效标准进行评估[4]。正常组织急性反应按RTOG标准进行评价[5]。

1.4 随访

放疗结束后复查血生化全套、AFP、彩超、CT或MRI增强扫描，观察肿瘤局部控制情况及肝功能变化,出院后每1～3个月复查上述内容。自放疗开始之日起计算生存期。

1.5 统计学方法

采用统计软件包SPSS15.0，生存分析采用Kaplan-Meier法计算。

2 结果

2.1 近期疗效

随访率为100.0%，随访时间为6～39个月。PVTT放疗后完全消失(CR) 13例,癌栓缩小(PR) 26例,无变化(NC)12例,进展(PD) 5例。治疗有效率(CR + PR)为 69.6 %。45例AFP升高者放疗后22例降低，下降率为48.9%。

2.2 生存率

1、2 年生存率分别为47.4 %和17.5 %,中位生存期为11.5 个月,见图1。

图1 3DCRT生存曲线

2.3 不良反应

放疗期间出现头晕、全身乏力、纳差等症状29例,低热6例,出现恶心、呕吐等消化道反应者5例,16例出现上腹部饱胀不适加重,6例肝区胀痛加重;9例出现便秘;转氨酶一过性升高18例;12例白细胞降低; 1例发生放射性肝炎;无消化道溃疡和消化道出血等严重并发症发生。

3 讨论

正常肝脏血供是由门静脉和肝动脉双管供给,而大多数肝癌肿块主要由肝动脉供血,因肝小叶中央静脉缺乏结缔组织,极易受癌块压迫而血流不畅或闭塞,血流不易通过中央静脉正常地流入肝静脉,肿瘤组织的血液便会逆流进入门静脉,肿瘤细胞入门静脉系统并附壁生长,极易形成PVTT。HCC合并PVTT属肝癌晚期,除极易造成肝内转移外,还可加速形成门静脉高压症,是影响预后的重要因素之一[6]。HCC合并PVTT发生率相当高,尸检资料显示其发生率为44%～84%[7],临床资料为34%～50%[8，9]。伴有癌栓的肝细胞癌患者预后很差,若未予治疗,生存时间仅2.4～2.7个月[2],如予全身化疗,中位生存期仅为3.9～9.2 个月[10,11]。如选择性地对门静脉主干癌栓患者行肝动脉介入栓塞化疗(TACE)，中位生存期为10～12个月[12,13]。

由于门静脉受阻后肝动脉再被栓塞,肝脏血流被完全阻断,易致致命的肝功能衰竭，故介入栓塞不宜用于门脉主干已被完全阻塞的癌栓患者。Nishimura等[14]报道肝癌合并门静脉癌栓采用TACE治疗,1、2年生存率分别为20.0 %和5.5 %。目前手术治疗HCC并PVTT的效果也不理想，临床发现多数病例取癌栓后会很快复发，部分病例病程反而加快，无论采取何种外科方法要取尽癌栓都十分困难，而且当出现门静脉癌栓时能够符合手术条件的患者很少。因此，放疗界不断地对此进行了一系列的研究，以往采用常规放疗如移动条技术，因正常肝放射耐受量低于肝癌细胞的放射致死剂量,以及正常肝组织保护较差，致使常规放疗效果很不理想。近年来多采用三维适形放疗，从而减少放疗不良反应的发生。放疗野的设计至关重要,要充分利用正常肝组织具有很强的再生能力。设计放射野时,力争保留一部分正常肝组织不受照射,在大部分肝脏受放射损伤时,这部分正常肝脏能再生。

复旦大学中山医院曾昭冲等[15]对103例癌栓患者进行局部放疗，放疗剂量介于36～60 Gy(中位剂量50 Gy)，并与同期114例未接受外照射作为对照组进行对比。结果显示：治疗组31.1%的患者癌栓完全缓解，24.3%部分缓解，38.8%稳定，5.8%进展，1年生存率为37.1%，中位生存期9.9个月。对照组1年生存率为11.4%，中位生存期为4个月。他们得出结论，对于无法手术的肝癌合并癌栓患者，放疗不失为1种有效的治疗方法。本文报道的有效率及生存率与文献报道的相近。我们观察本组患者在3DCRT后无变化和进展的共17例患者中,中位生存期仅为6.5个月,其中15例合并有本地区地方病血吸虫病，最终死于肝内播散和肝功能不全，分析原因可能与感染血吸虫后所致血吸虫肝损害或与肝脏的放射耐受量降低有关，这有待于以后积累更多资料进一步研究。本组有1例死于放射性肝病，该患者有多年嗜酒史，分析其原因可能与其肝功能相对较差有关。

近年来的临床实践表明，3DCRT或联合TACE对肝癌合并门静脉癌栓的治疗是1种可行的非手术治疗手段。当然，对HCC伴有PVTT的治疗，还需要进行多中心、前瞻性、随机分组临床研究,力求更高的循证医学证据后才能得以推广。HCC伴癌栓患者经常面临多部位转移或肝内多灶等诸多困难,较难制定1个很好的无偏倚的入组标准，这也许是我们今后提高肝癌放疗疗效要努力克服的困难。

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