阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌的临床疗效分析

张 敏 李春艳 郝晓甍 张 瑾

内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。20世纪 70年代,三苯氧胺问世,作为内分泌治疗的主要药物之一,一直是乳腺癌内分泌治疗的标准治疗选择。第三代芳香化酶抑制剂的问世动摇了三苯氧胺的一线治疗地位,它可以抑制雄激素转化为雌激素,而这正是绝经后妇女体内雌激素的主要来源[1]。本研究分析了阿那曲唑一线治疗 301例绝经后晚期乳腺癌的临床资料,显示了阿那曲唑对绝经后晚期乳腺癌具较好的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

全国 20个临床中心,2004年 1月至 2004年 12月共收治 301例绝经后晚期乳腺癌患者,原发肿瘤临床 TNM分期:Ⅰ期 11例;Ⅱ期 128例;Ⅲ期 162例。将患者按照年龄分组,＜70岁组 181例;≥70岁组120例。非内脏转移组[骨转移和(或)软组织转移]共 185例;肝脏以外的内脏转移组共 88例;肝脏转移组共 28例。按激素受体状态可分为激素受体双阳性患者组即 ER(+)PR(+)组,共 211例;激素受体单阳性患者组即 ER(+)PR(-)组(62例)及 ER(-)PR(+)组(12例);激素受体双阴性患者组即 ER(-)PR(-)组,共 9例;另外还有 7例激素受体状况不明患者,未进行统计学分析。

原发肿瘤均接受根治性手术治疗,本组 55.8%(168/301)患者曾接受术后辅助化疗,40.9%(123/301)患者曾接受术后辅助内分泌治疗,接受术后辅助内分泌治疗患者中 83.7%(103/123)服用它莫昔芬治疗,余接受来曲唑治疗。35.9%(108/301)患者曾接受术后辅助放疗。

1.2 研究方法

出现复发转移者至少有 1个可测量病灶,所有患者接受阿那曲唑治疗(1 mg,每天 1次),如出现疾病进展,则停药或改用其他方案。采用免疫组化法检测患者雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)水平。疗效评价标准:根据 WHO制定的实体瘤疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)和进展(PD),CR+PR为总有效率。

1.3 统计学方法

应用 SPSS 12.0软件进行统计学分析,两组间均数比较采用 t检验,计数资料比较采用 χ2检验,以 P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

301例患者均可评价疗效[总客观缓解率(ORR),中位至疾病进展时间(TTP)]。中位显效时间为 2.5个月,CR为 11.6%,PR为 38.2%。总客观缓解率(ORR)为 49.8%。中位至疾病进展时间(TTP)为 12个月。1、3、5年生存率分别为 90.7%(273/301)、31.6%(95/301)、0.01%(3/301)。

阿那曲唑对不同转移部位、年龄、激素受体状态的晚期绝经后乳腺癌患者的疗效见表 1。

表1 阿那曲唑治疗 301例晚期绝经后乳腺癌患者的疗效(例,%)

2.1 中位至疾病进展时间(TTP)

年龄 70岁以上组 TTP为 9个月,明显长于 70岁以下组(20个月),且两者间差异具有统计学意义(P＜0.05),说明对高龄患者,阿那曲唑治疗后疾病进展的风险更小。本组中,非内脏转移组 TTP为 15个月,优于肝脏以外内脏转移组 8个月,明显优于肝脏转移者(4个月),说明对于无肝脏转移者,阿那曲唑治疗后疾病进展的风险更小。

2.2 总客观缓解率(ORR)

年龄≥70岁以上患者 ORR为 64.2%(77/120),明显高于 ＜70岁者(40.3%)(73/181),且两者间差异具有统计学意义(P＜0.05),说明对高龄患者,阿那曲唑治疗后获得完全缓解和部分缓解的可能性更高。非内脏转移组 ORR为 61.9%(115/185),明显高于肝脏以外内脏转移组(37.9%,33/88),且两者间差异具有统计学意义(P＜0.05),更高于肝转移组(7.1%,2/28)两者间差异具有统计学意义(P＜0.05),说明对于非内脏转移患者,阿那曲唑治疗的完全缓解率(13.8%,26/185)和部分缓解率(48.1%,89/185)更高。

2.3 激素受体双阳性患者疗效

激素受体双阳性组 TTP 25个月,明显优于激素受体单阳性组[ER(+)PR(-)组为 10个月、ER(-)PR(+)组为 11个月];激素受体双阳性组 ORR为57.8%(122/211),明显优于激素受体单阳性患者组[ER(+)PR(-)组为 33.9%,ER(-)PR(+)组为33.3%],且两者间差异均具有统计学意义(P＜0.05),结果阿那曲唑对于雌、孕激素受体双阳性晚期乳腺癌患者的疗效显著。

2.4 激素受体单阳性患者疗效

激素受体单阳性患者组中 ER(+)PR(-)组 TTP为 10个月,ORR为33.9%(21/62);ER(-)PR(+)组TTP为 11个月,ORR为 33.3%(4/12),TTP及 ORR两组比较均无统计学差异。

2.5 生存率

3年生存率各组间差异均具有统计学意义(P均 ＜0.05),见表 2。

表2 不同年龄、转移部位及受体状况乳腺癌患者生存情况(例,%)

3 讨论

自 20世纪中期人们逐渐认识到乳腺癌是 1种激素依赖的全身性疾病,故单纯的外科治疗开始为外科手术、化疗、内分泌治疗以及放疗相结合的综合治疗所取代,并可以因此提高乳腺癌患者的长期生存率。而对于晚期乳腺癌,化疗和内分泌治疗则是 1个更为重要的治疗手段。

随着人口老龄化的到来,65岁以上的晚期乳腺癌患者越来越多,老年患者的乳腺癌雌激素受体多为阳性,且这些患者多伴有一些内科疾病,很难耐受手术、化疗和放疗等治疗,而内分泌治疗则安全得多,晚期乳癌的治疗目标是延长生存时间,同时保持较好的生活质量,这种优势在内分泌治疗中更为突出。

20世纪 70年代,三苯氧胺问世,作为内分泌治疗的主要药物之一,一直是乳腺癌内分泌治疗的标准治疗选择。第三代芳香化酶抑制剂的问世动摇了三苯氧胺的一线治疗地位,它可以抑制雄激素转化为雌激素,而这正是绝经后老年妇女体内雌激素的主要来源。早期研究证实对于三苯氧胺失败绝经后患者应用第三代芳香化酶抑制剂有效[2]。而且由于长期应用三苯氧胺会有诸如潮红、阴道流血等不良反应,发生子宫内膜癌的危险性会上升 2～5倍,还增加血栓栓塞性事件的发生率,近年来已经进行了多项研究,例如 ATAC试验、BIG1-98试验、IES-031试验、MA-17临床试验,研究结果已经表明,第三代芳香化酶抑制剂已经在乳腺癌辅助治疗领域疗效超过三苯氧胺,并且不良反应的发生率低于三苯氧胺[3～7]。

研究选取了 301例术后出现不同部位远处转移绝经后晚期乳腺癌患者。绝经后患者多伴有一些内科疾病,很难耐受含蒽环类药物化疗,而采取新一代的芳香化酶抑制剂阿那曲唑内分泌治疗。研究结果表明 70岁以上组患者阿那曲唑治疗后发生疾病进展的风险更低,获得完全缓解和部分缓解的可能性更高。70岁以上老年女性乳腺腺体及卵巢萎缩、功能丧失完全,体内雌激素完全由周围组织来源的雄激素转化,故阿那曲唑对雌激素阻断更彻底,故治疗效果更好。阿那曲唑治疗可能给非内脏转移的晚期乳腺癌患者带来更多益处。阿那曲唑抑制由周围组织如脂肪、肾上腺等来源的雄激素转化成的雌激素,故对于骨转移、皮肤转移等晚期乳腺癌作用更具针对性,此外,周围组织转移症状出现早,易被察觉而得到较早的治疗。肺、脑等肝外内脏转移患者,其转移内脏功能受损,且绝经后患者多伴有内科疾病,身体状况欠佳,对治疗的耐受性不好,而乳腺癌肝脏转移后,肝脏功能受到一定程度损失,从而影响雌激素在肝脏的灭活,故疾病进展迅速,所以阿那曲唑的治疗效果不明显。阿那曲唑治疗对于雌、孕激素受体双阳性晚期乳腺癌患者疗效显著,这可能与阿那曲唑在肿瘤细胞上作用位点多,对肿瘤抑制更为完全有关,这与文献中的结论一致[6]。

因为本研究所选取病例均为转移复发病例,故其 5年生存病例数少,生存率低,但其 1年生存率较高,这一点说明绝经后患者对于阿那曲唑治疗反应好,在各亚组中,70岁以上组、非内脏转移组及受体双阳性组其3年生存率明显高,充分证实以上结论。

第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑作为绝经后晚期乳腺癌患者内分泌一线治疗选择,能够有效提高疾病客观缓解率和延长疾病进展时间。特别是对于非内脏转移和绝经后期,特别是 70岁以上高龄患者效果更佳。对于雌孕激素受体均阳性晚期乳腺癌患者疗效优于雌或孕激素受体单一阳性者。

根据目前已经取得的循证医学证据和临床实践中取得的疗效,第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑作为绝经后晚期乳腺癌患者内分泌一线治疗选择,为延长患者生存期、特别是延长高质量的存活时间提供了更可靠的保障[8]。

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