奥沙利铂联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的临床观察

何忠杰 江荣科 朱丹丹 刘 磊

胃癌在我国为高发病率的肿瘤之一,早期患者常无特异症状,在确诊时,约 50%胃癌患者肿瘤已无法切除,发生局部进展或转移,失去了手术机会。胃癌对化疗相对敏感,是进展期胃癌的主要治疗手段[1]。但目前,仍缺乏公认的、规范的高效化疗方案。如何合理的联合应用化疗药物,使其发挥最大疗效并尽可能减少其不良反应是目前研究的热点。我们 2007年 10月～2008年 12月,采用替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期或转移性胃癌患者 56例取得了确切的疗效,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

56例进展期胃癌患者,其中男性 32例,女性 24例,年龄 33～76岁,平均 54岁。其中初治 37例,复治19例。组织病理学分类:低分化腺癌 32例,中分化腺癌 13例,黏液腺癌 8例,印戒细胞癌 3例。其中肝转移 9例,肺转移 7例,腹腔淋巴结转移 15例,盆腔转移6例,左锁骨上淋巴结转移 7例。胰腺转移 1例,骨转移 2例;治疗前行肝、肾功能、凝血功能,血常规,上腹部 CT平扫和增强检查。所有患者均符合以下标准:①有病理组织学诊断;②有明确的观察指标,可经 CT或 MRI检测病灶大小结果;③Karnofsky评分≥60分,预计生存期≥3个月;④既往未接受过化疗或复治者既往未用过奥沙利铂及口服氟尿嘧啶类药物,距末次化疗时间间隔超过 4周;⑤骨髓储备和肝肾功能正常;⑥没有第二原发肿瘤。

1.2 治疗方法

奥沙利铂130mg/m2,静脉滴注 3 h,d 1;吉奥胶囊每天 80mg/m2,分 2次,餐后口服,d 1～d 14,4周为 1个周期,至少完成 2个周期。定期复查血常规,肝肾功能。化疗期间均予格拉司琼止吐,还原型谷胱甘肽护肝治疗,并予维生素 B1、维生素 B6口服预防及治疗奥沙利铂的神经毒性。应用奥沙利铂期间注意保暖,必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或白介素 -11等治疗。

1.3 疗效和不良反应评价

化疗开始前均进行体检及血常规、血生化检查。所有可测量病灶均有化疗前的基线测量,以后每 2个周期进行影像学检查测量。疗效评价按 RECIST 1.1标准分为完全缓解(complete response,CR),部分缓解(partial response,PR),病情稳定(stable disease,SD)和病情进展(progressive disease,PD)。以 CR+PR统计有效率 (RR),以 CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。至少完成 2个周期后评价疗效,否则仅评价不良反应。完全缓解或病情稳定者 4周后复查影像学检查,如患者在症状缓解后再次加重则及时复查。按照美国 NCI制定的不良评价标准(CTC,第 3版)评价不良反应。不良反应按 WHO标准分为 0～Ⅳ级。随访时间从化疗结束始到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间(time to progression,TTP)为本方案化疗开始起,至出现疾病进展的时间。中位生存时间(MST)为治疗开始至死亡的时间。

2 结果

2.1 疗效

全组 56例患者均可以评价疗效。CR 4例(7.1%),PR 23例 (41.1%),SD 17例 (30.4%),PD 12例(21.4%),RR 48.2%,DCR 78.6%。至 2008年12月,中位疾病进展时间(TTP)为 9.3个月,中位生存期 (MST)为 11.2个月。

2.2 不良反应

化疗不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性和肝功能损害(表 1)。骨髓抑制较常见,其中白细胞减低发生率为 66.1%,主要为Ⅰ/Ⅱ度,;胃肠道反应(恶心、呕吐)发生率为 69.6%;另可逆性周围神经不良发生率为 55.4%,表现为肢端感觉异常,遇冷加重一般可自行恢复。肝功能异常均为转氨酶升高,无血清胆红素升高。全组无 1例患者因不能不良反应而终止治疗,全组无治疗相关性死亡者。

表1 56例患者不良反应情况(例)

3 讨论

化疗是晚期胃癌的主要治疗手段,目前的研究表明化疗与最佳支持治疗(best supportive care,BSC)相比,可明显改善晚期胃癌患者的生活质量,延长生存期,中位存活可达 7.5～12个月[2],时至今日,胃癌治疗依然没有“金标准”方案,高效低毒的化疗方案成为目前治疗晚期胃癌的迫切需要。

S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂,它包括替加氟(FT)和 2种生化修饰剂:吉美嘧啶(gimeracil,CDHP)及奥替拉西(oteracil potassium,OXO),按1∶0.4∶1(摩尔比值)组成,FT是 5-Fu的前体药物,在肝脏经细胞色素 P450系统作用生成 5-Fu,具有优良的口服生物利用度,半衰期长达 12 h。CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶,阻止 5-Fu不被降解。S-1代谢后在血中产生 5-Fu的持效时间保持较长,其半衰期为(13.1±3.1)h,平均滞留时间为(13.2±1.7)h,从而取得了与 5-Fu持续静脉输注类似的疗效。OXO的作用是能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶,阻断 5-Fu的磷酸化,而 5-Fu的磷酸化产物是造成5-Fu胃肠道不良反应的主要原因。S-1单药一线治疗晚期胃癌的有效率为 26%～49%[3～5]。 Sakata等[3]报道了一项有 51例晚期胃癌患者参加的开放性试验结果,S-1每天 80mg/m2,饭后口服,每日 2次,连续服药28 d,6周为 1个疗程。4个疗程后评价疗效。其中CR 1例,PR 24例,总有效率为 49%。不良反应发生率为 78%,Ⅲ ～Ⅳ度不良反应发生率为 20%,包括白细胞减少症、中性粒细胞减少、血细胞减少、皮疹、腹泻、蛋白尿,未观察到严重的不良反应。Koizumi等[6]报道晚期胃癌患者应用 DDP联合 S-1有效率达 74%,MST 383天,Ⅲ度以上的血液学不良反应为 15.8%,非血液学不良反应为 26.3%,但没有出现完全缓解的患者。

奥沙利铂作为第 3代铂类化疗药,化学结构特点由 1,2二氨基环已烷基团(DACH)取代顺铂(PDD)的NH4,草酸基取代 C1,因之又称草酸铂。DACH-Pt比PDD-Pt抑制 DNA作用更强,与 DNA结合速度快 10倍以上,而且结合牢固,有更强的细胞不良作用,与DDP、CBP无交叉耐药,抗癌活性高,抗癌谱广,对多种肿瘤,包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用。奥沙利铂联合化疗对进展与转移性结直肠癌已取得明显疗效,近年来开始用于治疗晚期胃癌,也取得了较好的疗效,其与四氢叶酸及氟尿嘧啶联合组成的 FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二线化疗,明显优于氟尿嘧啶、顺铂方案,提示奥沙利铂在胃癌治疗中优于顺铂[7]。而且奥沙利铂肾毒性明显减轻,骨髓抑制轻微,仅有一定的神经不良,而停药后能恢复。

本组应用奥沙利铂联合替吉奥组成的化疗方案进行治疗,CR 4例(7.1%),PR 23例 (41.1%),SD 17例(30.4%),PD 12例(21.4%),RR 48.2%,DCR 78.6%。至 2008年 12月,中位疾病进展时间(TTP)为9.3个月,中位生存期(MST)为 11.2个月。显示了较好的疗效。国内多数研究采用 FOLFOXE4方案治疗晚期胃癌,研究显示,总有效率为 46%～57%[8～11],中位 TTP为 6.8个月[11],中位 OS为 8～9个月[10,11]。

奥沙利铂联合替吉奥方案化疗的主要不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性和肝功能损害。骨髓抑制较常见,其中白细胞降低发生率为66.1%,主要为Ⅰ/Ⅱ度反应,;胃肠道反应发生率为69.6%;另可逆性周围神经不良发生率为 55.4%,但患者一般都能耐受。

综上所述,我们认为奥沙利铂联合替吉奥方案治疗晚期胃癌,有效率较高,不良反应较轻,值得临床进一步应用观察。

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