大型他汀临床研究对强化治疗的再思考

顾复生

A期-Z期研究(A to Z)

该研究是一项随机、双盲、平行组对照研究，纳入无ST段抬高急性冠状动脉综合征(ACS)患者，A期使用低分子量肝素和替罗非班作为基础治疗，z期4 500例患者被分为普通组(使用4个月安慰剂后，服用辛伐他汀20 mg/日)和强化组(服用30天辛伐他汀40mg/日后，剂量升至80mg/日)。结果提示，对于ACS患者，早期大剂量强化降脂治疗与推迟使用常规剂量他汀治疗相比未见更多益处。虽然血脂达标(NCEP-ATPⅢ)，但临床疗效并没有预期的好，且有明显安全性问题。血脂降低一点，会好一点，但并不是越低越好。临床医生需经常考虑个体化治疗原则，并要重视安全性。

急性冠脉综合征后他汀类强化和中度调脂治疗的临床效益比较研究

随机、双盲研究，纳入4 162例入院10天内的ACS患者，分为普伐他汀40 mg/日(标准)组和阿托伐他汀80mg/日(强化)组。标准组中1.1％的患者丙氨酸氨基转氨酶(ALT)升高>正常上限3倍，强化组为3.3％(P<0.001)。该研究提示，对于强化调脂是否适用于血脂不高或轻度增高的ACS患者还需进一步探讨。中国肝功能异常者较多，且东方人群的身高、体重均比西方人群低，对大剂量他汀治疗的耐受性可能更差。

治疗达到新目标研究(TNT)

研究纳入10 001例LDL-C≤130mg/d1的冠心病(CHD)患者，分为阿托伐他汀10 mg/日和80 mg/日组，平均随访4.9年。分析显示，周围血管疾病事件的发生率、总死亡率、心血管或非心血管死亡率在两组间差异无显著性。但是，10 mg/日组与80 mg/日组中，持续性肝酶增高发生率分别为0.2％和1.2％(P<0.001)，不良反应事件发生率分别为5.8％和8.1％(P<0.001)，停药率分别为5.3％和7.2％(P<0.001)，说明接受强化降脂治疗者的依从性、耐受性明显降低。另外10 mg/目和80 mg/日治疗组中分别出现3例和2例横纹肌溶解患者，提示即使使用常规剂量，也应充分重视安全性问题。

普伐他汀应用于老年高危患者中的前瞻性研究(PROSPER)

该研究是首次在老年人群中进行的调脂干预研究。研究纳入5 804例年龄70～82岁、有心血管病史或危险因素者，分为普伐他汀40 mg/日组和安慰剂组，平均随访3.2年。结果证明，他汀调脂治疗对老年患者也有益：LDL-C下降34％，主要终点事件降低15％(P=0.014)。

日本高胆固醇血症成年人的一级预防研究(MEGA)

该研究是首次在东方人群中进行的一级预防研究，8 214例患者被随机分为普伐他汀10～20 mg/日组和不使用普伐他汀组，平均随访5.3年。结果提示，对于轻中度胆固醇升高的东方人群，常规剂量他汀调脂治疗就能安全有效降低冠心病(CHD)危险。10～20mg/日普伐他汀可使CHD危险降低约30％，其降低程度与西方人应用20～40 mg/日普伐他汀治疗所达到的程度相似。对于东方人，他汀类药物的效果似乎比较显著，并不需要强力将LDL-C降到<70 mg/dl，也能有效减少心血管事件。东西方人群存在差异，不能将西方人群中的研究结果完全照搬到东方人群。

中国冠心病二级预防研究(CCSPS)

这是首次在东方人群中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照CHD二级预防研究。4 870例18～75岁中国CHD患者被分为治疗组(血脂康胶囊0.6 g，2次/日)和安慰剂组，平均随访4年。结果显示，在基线血脂水平较低的情况下，血清TC降低13％，LDL-C降低20％，TG降低15％，HDL—c升高5％，异差有显著性。治疗组CHD事件危险降低45.1％(P<0.000 1)，总死亡率降低33％(P=0.000 3)，CHD死亡率降低31％(P=-0.004 8)，经皮冠脉介入(PCI)或冠脉旁路移植(CABG)需求减少33％(P=0.009 7)。在他汀类药物研究中，CCSPS研究首次发现，患者肿瘤死亡危险降低55％(P=0.013 7)，肿瘤发生率降低36％(P=0.050 1)，说明长期服用血脂康不增加肿瘤发生及死亡。治疗组中，肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)异常率与对照组相比无差别，无1例CK升高>正常上限5倍，未发生横纹肌溶解。CCSPS研究结果显示，中国CHD患者应用血脂康调胎治疗可获益，再次提示了东方人群的特点。CCSPS研究中，患者LDL-C水平仅降至接近ATPⅢ达标标准(102 mg/d1)，但临床事件仍明显降低，再次说明达标不能绝对化。CCSPS研究结果为中国CHD二级预防药物的剂量选择、疗效和临床益处及安全性方面，提供了有力的循证医学证据。

正确合理使用调脂药，应参照《中国成人血脂异常防治指南》指导原则中“积极谨慎”的观点，在确保安全、有效、经济的前提下，结合东方人群特点，对患者全面分析，实施个体化治疗。