糖尿病足的综合治疗

袁　群

糖尿痛是一种慢性、进行性、全身性疾病。它既有糖尿病内科临床表现，又有局部溃烂、感染等外科症状和体征，常在发生坏疽之前或同时伴有血管病变、神经病变、局部感染及其他相关心、脑、肾、眼底病变，肺部感染，酮症等急慢性并发症。因此，涉及到多学科检查、诊断与治疗。在治疗过程中首先应注意以下问题。

基础治疗需要贯穿治疗整个过程的始终主要内容包括控制糖尿病，改善微循环及血管再疏通，抗感染，纠正各种相关急慢性并发症和支持疗法。此阶段的治疗用药，需要贯穿治疗整个过程的始终。要处理好局部与整体的关系，忌只见局部伤口，忽略全身状态的作法。

局部伤口不宜急于清创在糖尿病足急性期，局部红肿热痛较为明显，但除急性化脓切开引流外，不宜过分清创手术处理，以防止坏疽蔓延扩大。

清除坏死组织时，宜采用蚕食的方法在基础治疗有明显效果后，患者一般情况好转，不良代谢状态得以纠正，糖尿病及全身和局部的感染得到控制，循环与微循环得以改善。此时足坏疽局部与健康组织界限比较清楚，可进入祛腐阶段。此阶段重点是祛腐，逐渐清除坏死组织，采取“蚕食”的方法；同时加大引流力度，为创面愈合创造条件。

内外科治疗不宜偏废下肢血管重建及血管腔内介入治疗糖尿病足，是近年来的新手段之一，主要解决糖尿病大血管病变所引起的足部干性坏疽。但由于大部分糖尿病足坏疽是由于微小血管病变和神经病变所致，因此，仍要强调内外科综合治疗。根据病变程度和部位，选择合适的治疗方法。

糖尿病性周围血管病变的治疗

糖尿病性周围血管病变主要包括两个方面：①指下肢大动脉血管的粥样硬化(AS)而导致的管腔狭窄、闭塞：②由于肢体末梢微血管、微循环障碍所导致的末梢组织缺血。

糖尿病性周围血管病变的治疗包括危险因素的治疗和疾病本身的治疗。

从药物治疗的机理来讲，目前我们在临床上使用的抗凝、降纤、溶栓、抗血小板治疗、扩张血管及中药活血化瘀等药物，均有改善周围循环的作用，均可以应用于糖尿病性周围血管病变的治疗。但由于糖尿病性周围血管病变的性质是一种慢性渐进性发生发展的疾病，除非在遇到周围血管急性病变的情况，如急性血栓形成等以外，多以抗血小板、扩张血管及中药活血化瘀等药物来防治糖尿病性周围血管病变。

溶栓药物第一代溶栓药物以链激酶(SK)和尿激酶(UK)为代表。SK和UK的溶栓力强，但溶栓特异性不强，半衰期短，在溶解纤维蛋白的同时又将血中的纤维蛋白原降解，而导致出血等严重不良反应。

为克服第一代溶栓药物的缺点，研制出第二代溶栓药物，以组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)为代表，包括重组组织型纤溶酶原激活剂(M-TPA或rt-PA)、甲氧苯甲酰纤溶酶原链酶激活剂复合物(AP—SAC)等。此类药物具有一定程度的溶栓特异性，半衰期明显增加，同时也可与抗凝剂、抗血小板药等联合治疗血栓，但不良反应较大。第三代溶栓药物是利用基因工程和单克隆抗体技术对第二代产品进行改造而制成的新的PA产品。第三代溶栓药物与第一、二代相比，在特异性、溶栓效率及不良反应方面都有很大提高，但目前还处于实验阶段。

第二代溶栓药物与第一代相比有较大突破，但与理想的溶栓药物还有一定的差距。近年来在开发研制第三代溶栓药物的同时，人们也逐渐在寻找安全性好、不良反应小、疗效好的天然来源的药物，同时将其转为基因工程产品。现已开发的天然药物主要有葡激酶、溶纤酶、纳豆激酶等。

抗凝药物

肝素①普通肝素(UFH)。UFH对凝血的三个阶段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。UFH口服在消化道内不能吸收，皮下注射5 000 IU/12小时，生物利用度20％～30％，剂量增加，生物利用度亦随之增加。静脉注射可即刻发挥抗凝作用。血浆半衰期15小时，抗凝作用可持续4～6小时，能与多种血浆蛋白结合而失活，由肾排泄。不能通过胎盘，可在妊娠期使用。应用UFH时应注意是否存在抗凝禁忌证，剂量宜个体化，以使活化部分凝血活酶时间(APPT)延长至正常对照值的1.5～2.5倍为宣。PTE和DVT通常采用静脉输注，有条件者最好采用微量泵持续静脉泵入，开始1 000 IU/小时，以后根据APTT再作调整，持续时间7～10天。UFH的主要不良反应是出血，多由过量所致，轻者皮肤黏膜出血，重者可致胃肠道甚至颅内出血，应立即停用UFH，同时给予拮抗剂鱼精蛋白中和，剂量同末次UFH用量。急性肝素过敏反应见于应用UFH 5～10分钟，患者突发寒战、发热、心悸、恶心、血压下降，也可出现哮喘、荨麻疹和呼吸窘迫，宜立即停用UFH，并予抗过敏治疗。其他尚有肝素相关性血小板减少(HIT)、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等。②低分子量肝素(LMWH)：同UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收完全，生物利用度高(>80％)，半衰期较长，不良反应小和一般不需要实验室监测凝血指标等优点，疗效至少和UFH相似。应用LMWH时应注意有无抗凝禁忌证，妊娠期妇女宜慎用。由于不同厂家生产的低分子肝素使用不同的单位系统，而且有不同的规格，故使用前宜仔细阅读说明书。LMWH的主要不良反应有出血、注射部位瘀点瘀斑、血小板减少等，一般不需特殊处理，LMWH减量即可，严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和。③戊聚糖钠(fon-daparinux)：在对急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉血管成形术(PCI)的疗效和安全性方面，一项大型多中心研究发现，fondaparinux疗效优于依诺肝素，而出血等不良反应发生率较低。

维生素K拮抗剂目前，临床上最常用的是华法林(warfarin)，偶有应用新抗凝。口服华法林后，可使血液呈一过性高凝状态，故开始不可单独使用华法林，也不推荐使用初始冲击量。华法林口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合，游离型才有生物活性。于肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。半衰期35～45小时，用药后20～30小时显效，5天后达最大抗凝效果。停药后抗凝作用可持续4～5天。可通过胎盘产生致畸作用，因此不宜用于孕妇。由于华法林起效缓慢，且有一过性促凝作用，因此临床上用于治疗PTE和DVT时一般在应用LMWH或UFH的次日开始口服3Ⅲg华法林，1次/日，二者至少重叠应用5天。在应用华法林3天后取血检查国际标准化比值(INR)，如INR≤2可继续服用，如INR>2宜将华法林适当减量。在应用华法林6天后再次取血查INR，如INR<2，宜适当加量，1周后复查

INR：如INR>3，宜适当减量，1周后复查INR；若INR为2～3，则维持治疗。当LMwH或UFH应用>10天或连续2天INR为2～3后，即可停用LMWH或UFH，改为单独应用华法林，以后每月门诊复查1次INR，INR稍>3或稍<2可不予调整华法林用量，继续观察，只有明显>3或<2时才需调整华法林用量。经验表明，多数患者华法林的合适用量为2～5mg/日。对>70岁的高龄患者，尤其是易出血的高龄患者，为减少脑出血的发生，宜采用低强度抗凝，将INR调为15～25甚至15～20即可。应用疗程视基础疾病而定，短则3～6个月，长则终生。有些药物可影响华法林的抗凝作用：①具有增强华法林抗凝作用的有广谱抗生素(如某些头孢菌素类、青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类等)、氟康唑、阿司匹林、非甾体抗炎药、西咪替丁、奥美拉唑、胺碘酮、异烟胼、甲硝唑、奥司他韦、别嘌呤醇、甲状腺索、双氢克尿塞等。②具有抑制华法林抗凝作用的有巴比妥类、利福平、口服避孕药、维生素K、糖皮质激素、安体舒通、乙醇等。应用华法林期间，应尽量避免和这些药物合用，必须合用时宜适当调整华法林用量。另外，还应尽量避免外伤、血管穿刺、拔牙、外科手术等，必须拔牙、外科手术时，最好先停药1周。华法林最常见的不良反应是出血，如皮肤出血、鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。一般INR为2～3很少有临床严重出血。INR稍高而无出血，华法林可减量或继续观察。如有明显皮肤黏膜出血，应暂停华法林。对严重出血者宜立即停用华法林，同时还应酌情给予维生素K、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。

抗血小板药物此类药常用的有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯等。阿司匹林可抑制血小板环氧化酶，减少血栓素A₂的生成，从而阻抑血小板的聚集。常用量75～325mg/日。常见的不良反应是胃肠道反应，偶尔可有皮肤黏膜出血和过敏反应。噻氯匹定、氯毗格雷可选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白Ⅱb～Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。噻氯匹定的常用量为25 g，1～2次/日；氯毗格雷的推荐剂量为75 mg，1次/日。二者的主要不良反应是白细胞减少、胃肠道反应、皮肤黏膜出血、皮疹等。比较而言，氯吡格雷起效较快，不良反应较少，近年来有取代噻氯匹定的趋势。对于阿司匹林禁忌或不能耐受的患者，可改为氯吡格雷。临床上应用这类药物时，宜注意避免与华法林、非甾体抗炎药合用，活动性胃肠出血、严重肝功能障碍、孕妇、哺乳期妇女禁用，肾功能不全者减量。阿司匹林和华法林或希美加群合用，可显著增加颅内出血发生率。

阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的应用。多年来临床试验己提供了强有力的循证医学证据，证实心、脑及外周血管疾病患者应用阿司匹林，可减少各类栓塞和血栓形成事件约23％。然而有的患者尽管长期服用常规剂量的阿司匹林，但实验室检测发现其血小板聚集能力不能被很好地抑制，这种现象称为“阿司匹林抵抗(AR)”。在处理阿司匹林抵抗方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、体重指数等；血小板更新频率快的患者宜给予大剂量阿司匹林，或间断给予大剂量阿司匹林；夜间血小板活性较高的患者宜晚上服药；急性冠状动脉综合征患者首次宜给予负荷量(320 mg)药物，以最大程度地抑制血小板功能。毫无疑问，阿司匹林是有效价廉且不良反应较小的防治心血管疾病的药物。

扩张血管药物扩血管药物是糖尿病性周围血管病变治疗中非常常用并且重要的一个方面。从理论上讲，此类药物可以增加缺血区的血供，但在具体临床运用时，我们也会观察到另外一种情况，即病变部位的血管闭塞严重，病变血管自身失去了对扩血管药物的反应能力，致使药物只能扩张相对病变较轻的血管，而对几乎完全闭塞的血管无作用，导致本来就不多的血流流向被扩大的血管而出现“窃血现象”，加重病变程度和临床症状。所以，对扩血管药物的使用要根据具体情况，灵活选择。目前在临床上应用较多并且疗效较好的扩血管药物是激肽释放酶和前列腺素E₁。

抗氧化应激药物治疗糖尿病血管/神经病变

氧化应激与糖尿病血管病变的关系是2000年以来研究较多的话题之一。氧化应激引起的胰岛素抵抗和自由基对胰岛β细胞的直接和间接损伤，成为2型糖尿病的发病机理之一。氧化应激成为损伤β细胞、加重胰岛素抵抗以及导致各种血管并发症发病中的共同通路。

大量研究表明，氧化应激可能是糖尿病血管并发症的始动因素。糖尿病状态下产生大量活性氧(ROS)，活性氧通过激活多种途径参与一系列生物效应，包括细胞的生长、凋亡、迁移，炎性分子的表达，基质成分的调控，导致血管内皮细胞损伤，平滑肌细胞增生、迁移，细胞外基质增生，血管通透性增加，新生血管形成，血管舒缩功能紊乱等一系列病理生理改变，引起糖尿病血管并发症。

中医药辨证论治糖尿病足

气阴两虚，脉络瘀阻证症状：患肢麻木、疼痛，状如针剌，夜间尤甚，痛有定处，足部皮肤暗红或见紫斑，或间歇跛行；或患足肉芽生长缓慢，四周组织红肿已消；舌质紫黯或有瘀斑，苔薄白，脉细涩，趺阳脉弱或消失，局部皮温凉。治法：行气活血、化瘀止痛。方药：生脉散合血府逐瘀汤加减，太子参、麦冬、五味子、桃仁、红花、川芎、当归、生地、赤芍、枳壳、地龙、川牛膝。

足部皮肤暗红重，患肢皮肤发凉，加桂枝、细辛、元胡；疼痛剧烈，加乳香、没药；瘀重者，加全蝎、水蛭。

湿热毒盛证症状：患足局部漫肿、灼热，皮色潮红或紫红，触之患足皮温高或有皮下积液、有波动感，切开可溢出大量脓液，严重时可累及全足及小腿，舌质红绛，苔黄腻，脉滑数。趺阳脉可触及或减弱，局部皮温偏高。治法：清热利湿，活血解毒。方药：四妙勇安汤加减，金银花、玄参、当归、牛膝、黄柏、连翘、地丁、桔梗。

热甚加蒲公英、冬青、虎杖：湿重加车前予、泽泻、薏苡仁：肢痛加白芍、木瓜、海桐皮。

气血亏虚，湿毒内蕴证症状：神疲乏力，面色苍黄，气短懒言，口渴欲饮，舌淡胖，苔薄白，脉细无力。患肢疼痛明显，局部红肿，间歇性跛行，或见疮口脓汁清稀较多，经久不愈，趺阳脉搏动减弱或消失。治法：益气养血，清化湿毒。方药：当归补血汤合二妙散加减，生黄芪、当归、党参、土茯苓、土贝母、黄柏、薏苡仁、天花粉、皂角刺。

湿热明显，加用牛膝、苍术：肢麻者，加用赤芍、桃仁、丹参、地龙活血通络。

肝肾阴虚、痰瘀互阻证症状：腰膝酸痛，双目干涩，耳鸣耳聋，手足心热或五心烦热，肌肤甲错，口唇舌暗，或紫暗有瘀斑，舌瘦苔腻，脉沉弦。局部见病变已伤及骨质、筋脉。溃口色暗，肉色暗红，久不收口。治法：调补肝肾，活血化瘀祛痰。方药：六味地黄丸加减，熟地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、三七粉、鹿角片、地龙、穿山甲、枳壳。

若口干、胁肋隐痛不适，加生地、白芍、沙参；腰膝酸软、舌红少苔者，加用怀牛膝、女贞子、旱莲草。

脾肾阳虚、经脉不通证症状：腰膝酸软，晨寒肢冷，耳鸣耳聋，大便溏，肌瘦乏力，肌肤甲错，舌淡暗，脉沉细涩。局部见病变已伤及骨质、筋脉，下肢发凉，皮温下降，溃口色暗，久不收口，趺阳脉搏动减弱或消失。治法：温补脾肾，活血通脉。方药：金匮肾气丸加减，熟地、山药、山萸肉、黄精、枸杞、三七粉(冲)、水蛭粉(冲)、桂枝、制附子、地龙、穿山甲。

肢端不温，冷痛明显者，加制川乌、制草乌、木瓜；气虚明显者，重用黄芪：大便干不通，加肉苁蓉、火麻仁。

糖尿病周围血管疾病的血管腔内介入治疗

运用药物治疗，贯穿周围血管疾病防治的始终，但一般多在改善微血管和微循环障碍的药物治疗上，而对大血管重建方面重视不够。

传统的伤口处理、植皮整形等局部治疗是一般性的外科治疗，虽然能够清除坏死组织，但仅能解决局部问题。患者下肢动脉血管的严重狭窄或闭塞使得糖尿病足病情不断发展，最终导致下肢缺血坏死。为了避免这种情况的发生，最重要的是在足部溃烂之前解决下肢大血管的闭塞问题，提高足部血流灌注量。血管再造术是治疗糖屎病足大血管病变的重要方法，常用的有血管搭桥术、动脉内膜切除术等。而这些手术操作大多仅能治疗直径>2mm的大血管，对直径≤2mm的小血管和微血管(即腘动脉以下的血管)同样没有很好的方法，而且有创治疗造成的创口在糖尿病人身上往往极难愈合。