进化吧！流感克星

冯志华

如何抢在病毒大爆发之前，提前完成疫苗的研发和生产，成为摆在产学研相关从业者面前亟待解决的问题

历史上，大规模流感从来都是不期而至的，公共卫生机构基本上没有时间来应对剧增的病例，这也同时造成了流感具有了极大的破坏性。比如1918 年的西班牙大流感就曾导致全球数千万人死亡。

人们和流感的战争已经延续了上千年。自从人类开始使用抗病毒药物和流感疫苗以来，胜利的天平仿佛一度向人类倾斜。不过，在1957 年和1968 年发生的严重性稍弱的流感流行中，人们曾经试图利用疫苗加以干预，无奈由于产业滞后，无法保证足够量的供应导致这两次流行仍然造成数百万人的死亡。

当世界卫生组织决定把今年肆虐的甲型H1N1流感提升到最高警戒级别时，如何研发生产出方便高效的疫苗成为所有人共同关心的议题。

前世今生

流感病毒是世界上研究最早的病毒，相关疫苗的研究也很早就被纳入了科学家的研究视野。经过长期的研发和临床实践，当前应用范围较广的流感疫苗主要分为两种：灭活疫苗和减毒活疫苗。世界上大多数国家使用的裂解病毒疫苗和亚单位疫苗就属于灭活疫苗。此外在俄罗斯和其他前苏联地区，减毒活疫苗也得到了广泛使用。

不过由于流感病毒的特点使然，流感疫苗无法像天花疫苗、脊髓灰质炎疫苗那样让人们一劳永逸摆脱疾病的袭扰。

这也使得在每年冬春之际的流感流行季节到来之前，人们都要去挨上一针。

在流感病毒的分子结构上，抗原性最强的要数其表面的血凝素（H）和神经酰胺酶（N）。自然界中，血凝素有16 个亚型，神经酰胺酶有9 个亚型。二者经过排列组合，形成了枝繁叶茂的流感家族，也正是这两个蛋白的不时突变使得疫苗频频失效。另外，有科学家认为，如果猪作为中间宿主成为两种流感病毒的混合器，那么通过基因重排，将有可能诞生出给人类带来灭顶之灾的超强病毒。正因为如此，此次起源于猪的甲型H1N1 流感病毒引起了世人格外的重视。

新科技下的新疫苗

虽然从流感疫苗的最初问世已过去了数十年之久，但究其疫苗生产的基本技术路线，仍未有太大改观。在生产疫苗时，需要从鸡蛋中提取7 日龄的鸡胚，把源病毒接种到鸡胚的尿囊中；接下来把鸡胚置于条件合适的孵化箱中，保证鸡胚正常发育，使毒株快速繁殖。3 天后，把发育好的病毒从鸡胚里抽出来，使用甲醛灭活，把病毒中的感染性去掉。而后过滤掉过多的蛋白质，保留对免疫有用的抗原，即病毒原液。

最后就是将原液稀释、添加佐剂，制成疫苗成品。

目前流感免疫时，多采取注射式。流感病毒袭击的重要人群——儿童对这种方式依从性很差。喷雾给药的减毒活疫苗的出现大大缓解了这一问题。它基于基因重组技术，经鼻给药。这种方式对于将来可能开展的大规模人群接种尤其重要。

如何能找到流感病毒的“阿喀琉斯之踵”，是目前科学家另一个努力的方向。面对血凝素和神经酰胺酶频繁突变的现状，科学家另辟蹊径在流感病毒中找到了一个相当保守的蛋白——M2 蛋白，自1933年甲型流感被成功分离以来，这一蛋白的序列就未曾改变，除此之外另一个名为NP 的蛋白也是具有相同特点的候选蛋白。研究者希望将这些保守蛋白作为疫苗的组分，从而研发出具有预防面更广的疫苗。

方兴未艾的产业

在各大医药巨头看来，疫苗产业已经成为一座成色越来越足的“金矿”。自1980 年以来，全球疫苗市场增长了十余倍，而同期处方药品销售额仅增长了5 倍。

疫苗市场又细分为儿童用疫苗和成人用疫苗，2007 年，儿童用疫苗的销售额达到了80 亿美元，比2006 年增长了25.2%。不过即便如此，每年因为未能及时注射疫苗而死于相关疾病的儿童依然高达200 万，这一问题在低收入的发展中国家尤为突出。相比儿童用疫苗，成人用疫苗的销售额增速更为迅猛，2007 年销售额达到了82 亿美元，比上年度大幅增长了51%。预计未来5 年，全球疫苗产业的复合增长率将达到13.1%，到2013 年，销售额有望突破360 亿美元，这期间一旦艾滋病疫苗等其他新型疫苗的研发如有突破，将进一步引爆疫苗的销售。

目前全球虽然被WHO 认定为疫苗生产商的药企达到近20 家，但实际上主要市场依旧为几个制药巨鳄所掌控，其中默克、赛诺菲巴斯德、葛兰素史克、惠氏及诺华5 家公司就占据了9 成以上的市场。

就我国而言，2007 年市场规模近47 亿元人民币，增速达到49%，远超国际平均增速，已经逐渐成为疫苗的主要生产国之一。新发传染病的持续威胁、国家防控传染病力度的加大以及群众预防传染病意识的不断提高是促进我国今后疫苗产业发展和疫苗市场规模不断扩大的主要原因。随着国家生物产业振兴规划及实施细则的陆续出台，疫苗产业有机会迎来跨越式发展。

（本文作者就职于四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室）