本科药物设计学课程建设与实践

刘桂霞 唐 赟

摘要计算机辅助药物设计是现代创新药物研究的前沿领域和发展方向,因此以计算机辅助药物设计为主要内容的药物设计学课程是我校药学专业的必修课程。通过三年多的教学探索和实践,取得了较好的教学效果。本文从组织教学内容、优化教学方法、强调实践教学等方面对教学探索与实践进行了总结。

关键词药物设计学 计算机辅助药物设计 课程建设 教学改革

中图分类号:G423文献标识码:A

1 概述

药物研究和开发是一个艰辛而漫长的过程,需耗费大量的人力和物力。据统计,一个药物从概念到上市,平均需要合成10万个化合物,花费8亿美元和12年时间。因此为了降低药物发现的费用,缩短药物开发的周期,人们正在尝试各种各样的努力,包括希望象机械设计、服装设计一样,能对药物进行设计。

计算机辅助药物设计是指以计算机为工具,根据已掌握的靶标结构知识和/或已知活性化合物的知识,对药物-靶标相互作用机理进行归纳、分析和预测,从而指导下一步药物分子的合成。通过计算机辅助设计和筛选,可以降低药物研究的成本,缩短药物研究的周期。短短四十几年来,已有许多药物通过计算机辅助设计手段而成功上市。

近年来,药学类高等院校已陆续在本科药学专业中开设了药物设计学课程,但授课内容大多以传统的药物设计知识为主,也缺乏必要的配套实验课程。我校2005年获批增设药学专业之后,即开始了药物设计学课程的规划和建设,并确定为该专业的主干课程。与其它高校不同的是,我们的药物设计学课程以介绍计算机辅助药物设计知识为主,并包含药物设计实验内容,以便从理论和实践两个方面同时对学生进行培养,使学生尽早掌握相关学科知识和技能。经过三年多的教学探索与实践,我们取得了较好的教学效果,初步达到了教学目的。下面为实践经验总结。

2 教学内容组织

由于药物设计学是一门新兴交叉学科,尽管目前国内已经和正在出版多本《药物设计学》本科教材,但均是以传统药物设计方法为主,介绍计算机辅助药物设计的篇幅不多,因此暂时还没有一本完全适合我们的教材。这给我们的教学带来了一定的困难,但另一方面,这也可以说是我们的优势,它促使我们打破传统的照本宣科教学方式,使教学内容不拘泥于固定教材限定的知识范围,并且能很好地与我们的实际科研和学科最新发展相结合。

通过参考多本药物设计专业书籍,并根据我们多年来从事药物设计研究的实践经验,我们制定了如下的教学内容,并编写了课程讲义供同学们使用。理论课程首先简单介绍药物设计的基本概念,然后介绍药物设计的分子基础和理论基础,以及计算机化学初步知识,接着介绍药物设计的基本方法,包括常规药物设计方法和计算机辅助药物设计方法(含基于配体和基于结构药物设计),最后介绍虚拟筛选及应用实例。整个教学内容由浅入深,循序渐进,通俗易懂,共32学时。

为了巩固课堂教学内容,并加强学生的实践动手能力训练,我们在课堂教学的同时,还开设了32学时的药物设计实验。实验内容包括UNIX基本操作、蛋白质序列比对及同源模建、小分子构建与3D-QSAR,分子对接、虚拟筛选等,共8个实验,我们自己编写了实验讲义。药物设计实验比理论课程晚半个学期开始,目的是让学生有了一定的理论知识以后,才进行实践操作。理论教学与实践教学相辅相成,使学生更容易掌握计算机辅助药物设计的内涵,为今后独立开展相关研究打下基础。

3 教学方法改进

为了激发学生对课程的兴趣,在认真组织教学内容的同时,我们还在教学方法上进行了改进。

首先是采用多媒体等教学手段来提高教学效果。多媒体教学具有强大的优点,它可以将文字、图像、声音、动画有机结合于一体,改变传统教学模式,增强教学效果,提高教学的可视性,刺激学生的学习兴趣和科学灵感。尤其对于计算机辅助药物设计来讲,更具有这方面的优势,它能通过计算机分子模拟技术将微观的看不见的原子、分子逼真放大到宏观尺度,通过计算机显示在屏幕上;也能将蛋白质、酶、核酸等大分子的微观运动,或者配体小分子与这些大分子之间的相互作用的动态过程直观的展现在电脑屏幕上。所以,除了制作图文并茂的PPT课件外,我们还利用自己的专业特长,将分子模拟软件带到课堂上,让学生能全方位感知分子三维结构和分子间作用的动态变化过程。授课过程中大量生动形象的三维动画与图片,利用多种分子模拟软件和动画软件配合PowerPoint制作课件实施教学,使原来抽象难懂与枯燥的教学内容变得形象、具体、富有趣味性,这不仅可以拓宽学生想象思维和加深理解,而且可以在有限课堂时间传授和讲解更多内容。

同时,我们强调案例教学,尤其是将我们自己的科研成果引入课堂。比如我们曾对细胞色素P450 2J2进行过研究,采用计算机软件预测了该蛋白的三维结构及其与配体的相互作用情况,研究工作已在SCI收录期刊发表。因此,在介绍生物信息学知识时,我们就以该细胞色素为例介绍了如何进行多个序列比对,并进行同源蛋白模建,这样就把生物信息学在药物设计中的两个主要应用讲清楚了。在随后的药物设计实验中,我们也以该项工作为例,让学生重复了部分研究工作。

我们也强调实践教学。药物设计实验是一种特殊的实验,需要在计算机房、并有一定的软硬件设施才能进行,因此课程建设首先是本科药物设计实验室建设,接着是实验内容设置与安排。实验分为基础型实验、综合型实验和设计型实验三种,基础型实验主要是对药物设计中的一种基本方法进行操作,综合型实验则要用到两个或多个基本操作,而设计型实验则让学生根据指定的实验目的,自己设计实验内容和方法步骤,作为考查项目。2006年10月,“药物设计实验”获得学校“综合型、设计型、研究型”实验教改项目立项建设,该教改项目已于2008年1月顺利通过了学校组织的专家验收。2007年底,《药学专业实验》(含药物设计实验)又获得了校出版社优秀教材出版基金资助,目前已基本完稿,即将交付华东理工大学出版社正式出版。

4 小结

目前本科药物设计学课程已开设三届,成为我校药学专业的特色课程之一。本科药物设计实验室也已正常运转四年,除了服务于药物设计实验课程之外,还是学院创新实践教学的重要基地,每年有10位左右同学在此创新实验活动(USRP)项目或者进行本科毕业论文工作,还接待了新加坡理工学院来访学生5名。

理论课程与实验课程相结合,取得了较好的教学效果。如2006年底冷易芯和冯恩光两位同学完成的USRP论文获得校2006年USRP优秀论文奖,并获得了2007年“挑战杯”校内决赛三等奖,被推荐参加了上海市决赛;2007年底达晨啸同学完成的USRP论文获得校2007年USRP优秀论文奖;2008年底段炼同学完成的USRP论文获得校2008年USRP优秀论文奖,该USRP研究进一步获得2008年底的校大学生创新实验计划项目的支持。2008年,“本科药物设计实验课程建设” 获得华东理工大学教学成果三等奖。

在不远的将来,以计算机辅助药物设计为主要内容的药物设计学课程将在中国高校会越来越普及。我们在理论和实验教学过程中取得的经验,以及我们已编写的讲义和即将出版的教材,都可以为兄弟院校同行提供借鉴和参考。

参考文献

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[2] 徐文方.药物设计学[M].北京:人民卫生出版社,2007.

[3] 姜凤超.药物设计学[M].北京:化学工业出版社,2007.

[4] 俞庆森等.药物设计[M].北京:化学工业出版社,2005.

[5] Li WH,et al. Probing ligand binding modes of human cytochrome P450 2J2 by homology modeling, molecular dynamics simulation, and flexible molecular docking[J].Proteins, 2008.71(2): 938～949.