体外诊断试剂临床试验在儿科开展的问题及对策

[摘要]"目的"掌握体外诊断试剂（in"vitro"diagnostic"reagent，IVD）临床试验实施中的常见问题，针对性地提出解决对策，提升IVD临床试验质量。方法"收集无锡市儿童医院医疗器械临床试验机构自2018年来所有IVD临床试验项目质控报告，归纳总结常见问题，分析发生原因，提出解决方法。结果"IVD临床试验在伦理审查、临床试验前准备及方案执行、知情同意书签署、生物样本和试剂盒管理、临床试验记录这5个方面存在问题较多，其中部分问题与受试者为儿童的特殊性相关，相关监管法规体系尚不健全，申办方开展临床试验理念落后、质量管理体系建设不全，研究者缺乏培训、人员配备不足，机构办公室质控经验欠缺，伦理委员会专业审查能力较弱，这些都是导致问题发生的根本原因。结论"完善法规体系建设，加强申办方开展临床试验的主体责任意识，健全申办方与机构的IVD临床试验管理制度和标准操作规程，落实人员培训，提升研究者实操水平，从而提高IVD临床试验实施水平，促进IVD行业健康发展。

[关键词]"体外诊断试剂临床试验；儿童；常见问题；解决对策

[中图分类号]"R955""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.016

Common"problems"and"countermeasures"in"pediatric"clinical"trials"of"innbsp;vitro"diagnostic"reagents

ZHOU"Yi，"ZHU"Sang，"LI"Pingfan

GCP"Office，"the"Affiliated"Children’s"Hospital"of"Jiangnan"University"（Wuxi"Children’s"Hospital），"Wuxi"214023，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"grasp"the"common"problems"in"the"implementation"of"in"vitro"diagnostic"reagent"（IVD）"clinical"trials，"and"put"forward"countermeasures"to"improve"the"quality"of"IVD"clinical"trials."Methods"Quality"control"reports"of"all"IVD"clinical"trial"projects"in"Wuxi"Children’s"Hospital"medical"device"clinical"trial"institutions"since"2018"were"collected，"common"problems"were"summarized，"causes"were"analyzed，"and"solutions"were"proposed."Results"Clinical"trials"of"IVD"have"many"problems"in"the"following"five"aspects："ethical"review，"clinical"trial"preparation"and"program"implementation，"informed"consent"signing，"biological"sample"and"reagents"management，"and"clinical"trial"records，"some"of"which"were"related"to"the"particularity"of"the"subjects"being"children."The"relevant"regulatory"system"was"not"perfect，"the"sponsor’s"clinical"trial"concept"was"backward，"the"quality"management"system"was"incomplete，"and"investigators"were"lack"of"training"and"understaffed，"the"lack"of"quality"control"experience"in"the"institutional"office"and"the"weak"professional"review"ability"of"the"ethics"committee"were"the"root"causes"of"the"problems."Conclusion"Improve"the"construction"of"the"regulatory"system，"strengthen"the"sponsor’s"awareness"of"the"main"responsibility"to"carry"out"clinical"trials，"improve"the"management"system"and"standard"operating"procedures"of"sponsor"and"institutions，"implement"personnel"training，"improve"the"practical"level"of"investigators，"so"as"to"improve"the"implementation"level"of"IVD"clinical"trials，"and"promote"the"healthy"development"of"IVD"industry.

[Key"words]"Clinical"trials"of"in"vitro"diagnostic"reagent;"Children;"Common"problems;"Countermeasures

体外诊断试剂（in"vitro"diagnostic"reagent，IVD）是在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可单独使用，也可与仪器、器具、设备或系统组合使用[1]。儿童人群为部分病原体的易感人群，主要有呼吸道感染病原体（包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎支原体等）及肠道感染病原体（包括轮状病毒、诺如病毒等）。这些病毒感染引起的临床症状往往相似，需要借助病原学检测加以区分，并予以针对性治疗，患儿家长对检测接受度高，临床需求大。IVD临床试验是在相应的临床环境中，对IVD的临床性能进行的系统性研究[2]。临床试验数据的真实可靠是审评的基本要求，试验结果为IVD审评提供安全性和有效性的科学依据，关系到上市后使用人群的安全。

基于IVD行业发展迅速，近年来国家不断完善IVD临床试验法规体系建设，密集出台一系列法规和指导原则。截止目前，国家药品监督管理局已发布IVD相关指导原则共计148项[3]，其中既包括上述通用指导原则，也包括具体产品指导原则，覆盖IVD分类原则中所有第二类和第三类产品类别[4]。本文通过回顾并分析无锡市儿童医院自2018年所承担的IVD临床试验项目质控报告，归纳并总结试验实施过程中的常见问题，并提出解决办法，以期为后续临床试验项目的良好运行打下坚实基础。

1""资料与方法

1.1""一般资料

包括项目立项资料、知情同意书、检测记录、试剂管理文件、样本管理文件、病例报告表等所有IVD临床试验过程中产生的资料。

1.2""方法

无锡市儿童医院医学检验科于2018年12月24日完成医疗器械临床试验专业组备案，备案号为201800620，截止2024年4月30日共承接IVD临床试验项目26项，均为境内第三类IVD，病原学检测对象均为呼吸道病毒及肠道病毒，其中已完成20项，机构收集所有项目实施过程中的质控报告，对问题进行分类整理。

2""问题

2.1""伦理审查

问题包括：①经本机构伦理委员会审查通过的知情同意书中未明确样本采集份数，关于样本采集过程仅笼统地描述为“在检测对比过程中，要使用到您的咽拭子样本或您进行常规检测后的剩余样本”。而实施过程中，每个儿童受试者需要被采集4次咽拭子样本，分别用于考核试剂和3种对比试剂的检测；②知情同意书签字栏仅设置“受试者或法定监护人签字”栏，未分别设置“受试者姓名”“法定监护人签字”及“法定监护人与受试者关系”栏，误导受试者监护人仅在知情同意书中签署监护人姓名，未签署儿童受试者姓名；③申办方在试验中提供第三方复核试剂，但试验方案中并未对何种情况下使用第三方复核试剂做出规定。

2.2""临床试验前准备及方案执行

问题包括：①部分研究者仅有药物临床试验质量管理规范（good"clinical"practice，GCP）培训证书，未进行医疗器械GCP培训；②授权表中授权分工不合理，如负责知情同意及样本采集工作的研究者未被授权“核对入排标准”；③对研究者的项目培训内容不完整，未覆盖其授权内容；④方案入选标准为疑似呼吸道感染的患者尿液样本，但纳入临床诊断为非呼吸道感染的患者尿液样本。

2.3""知情同意书的签署

问题包括：①部分知情同意书签署不规范、签署日期未填写或填写不全；②研究者签署知情同意书日期晚于受试者；③知情同意书中受试者法定监护人签署的姓名与其身份证信息不符，并未记录原因。

2.4""生物样本及试剂管理

问题包括：①采集的生物样本状态不符合要求；②生物样本由临床采集后转运至检验科保存，缺少转运过程温度记录；③生物样本采集交接记录表中，采集人未签字；④部分生物样本采集交接记录缺失；⑤部分生物样本出库后无检测记录，且未备注原因；⑥部分生物样本保存时限已超过方案规定有效期，但仍纳入检测；⑦过期样本或试剂未及时销毁，且未与其他样本或试剂分区域存放；⑧方案及说明书要求试剂盒保存温度为25℃以下，而实际情况试剂盒于常温状态包装运输至本中心，且未提供稳定性补充说明；⑨拆零试剂外包装上仅标注配置日期，未标注有效期；⑩部分试剂未按方案及说明书要求的存放温度进行存放；⑪试剂盒储存温度记录无记录时间点，只记录即时温度，未记录最高、最低温度，且无冷链导出温度证明；⑫试剂使用量与样本量不相符，且未进行说明。

2.5""临床试验记录

问题包括：①文件记录修改不规范；②内容记录不完整，如试验试剂出入库记录表中，未记录试剂盒退回申办方的具体日期；样本销毁记录表中，销毁人未签字；③胶体金法检测用试剂板上未记录样本编盲号、检测日期；④过程性文件设计不合理，如样本保存记录表、样本出入库记录表、样本使用记录表内容大量重复，且均未设计储存位置、冰箱编号等信息栏；试剂盒出入库表未设计储存位置栏、试剂生产厂家和试剂类别栏；⑤试验操作使用医院设备仪器，但试验现场的仪器设备使用记录上未进行登记。

3""思考与对策

3.1""完善法规体系

国内IVD临床试验起步较晚，国家监管部门虽然近年来不断出台更新有关的法律法规，但仍有许多方面不够完善，尚未完全跟上行业发展速度。与药物及其他医疗器械相比，IVD临床试验有其特殊性，其不直接作用于人体，试验结果不干预临床诊疗，因此风险性也有显著差异[5]。建议监管部门出台针对IVD临床试验的伦理审查指导文件，其中对免除知情同意或开展泛知情做出更详细的解释和规定，明确并统一审查标准，从而为IVD临床试验的开展提效减负。

2022年颁布的《医疗器械临床试验质量管理规范》虽将IVD纳入医疗器械范畴，首次统一两者的质量管理要求，但在实施细节时，参与各方目前仍参考2016年原国家食品药品监督管理局发布的《医疗器械临床试验现场检查要点》[6]，考虑到IVD与其他医疗器械的差异性，为更科学、规范地开展临床试验，亟需相关部门发布针对IVD临床试验具体操作的原则和要点。

3.2""落实试验各方责任

3.2.1""申办方""①改变理念、借鉴经验。相较药物临床试验，IVD的申办方在GCP意识方面较为淡薄，申办方过分控制试验成本，且追求试验进度。随着国家监管部门对IVD的监管要求日益提高，IVD申办方也应积极转变理念，不能一味地缩减试验成本，应借鉴药物临床试验开展经验，在IVD临床试验中纳入临床研究协调员，协助研究者完成各项资料收集及数据记录复核工作，以减少文件记录的完整性和规范性问题[7]。针对儿童群体开展的IVD临床试验，申办方在方案拟定、知情同意书设计时，应改变既往直接套用成人标准和模板的习惯，充分考虑到儿童群体的特殊性，在知情同意书的版本设计、文字表达、样本采集的可操作性等方面仔细打磨，体现试验开展的专业性和人文关怀，从而降低试验开展难度。②构建完善的培训监查体系。尽管《医疗器械临床试验质量管理规范》明确申办方对临床试验的真实性、合规性负责的主体责任，但仍有较多申办方重视程度不足，忽视对其监查员的法律法规、行业标准的培训要求，无法派遣资质能力合格的监查员对项目进行及时有效的监查。要求申办方必须建立覆盖临床试验全过程的质量监管体系，加强对监查员的培训，制定科学合理的监查计划，派遣对临床试验基本知识、试验产品性能、试验实施细节均熟练掌握，且具备高度责任心的监查员，对项目实施有力的日常监查，并及时追踪反馈发现问题项的整改情况。③加强与试验各方沟通。申办方应从试验方案拟定、立项、启动、实施、结题的试验全流程中，保持与研究者、机构办公室、伦理委员会的沟通联系。申办方应尽可能统一不同中心间的试验开展要求，并就机构质控、项目组监查及研究者开展试验中发现的问题，及时且毫无保留进行沟通。

3.2.2""研究者""①将临床试验的参与时间点提前。既往拟定临床试验方案往往都是申办方一家之言，研究者被动接受，申办方缺乏对临床工作及患儿的了解，导致方案在实际实施过程中偏离临床，可操作性差。研究者应积极参与到临床试验方案的讨论制定中，为方案的制定提供更专业、更具可行性的指导和建议，与申办方共同制定同时满足GCP与临床要求的方案。一个高质量的临床试验必定有一个高质量的试验方案，只有从源头抓起，才能给试验开展打下牢固基础。②提高研究者参与试验的积极性。目前国内大部分机构的现状是，IVD临床试验的研究者往往都是“兼职”，需要在完成繁重的临床工作的同时开展临床试验，如果没有有效的激励政策，研究者的积极性很难调动起来[8]。机构应考虑将参与临床试验纳入研究者的科研能力考核、职称评定体系中，并及时发放相关劳务费用，充分体现多劳多得、公平合理的分配原则，提高研究者主动参与临床试验的热情。③鼓励机构进行临床试验研究团队专职化建设。在IVD市场需求不断扩大，临床试验项目大量涌入机构的情况下，让“兼职”研究者高质量、高效地完成临床试验，显然是有困难的。而科学规范地开展临床试验，除了对研究者的临床业务能力有要求外，还需要其具备扎实的GCP专业知识、严谨规范的行为习惯，这些都需要不断地培训和积累项目经验，机构应重视这一团队人员的配备建设，参考医院引进配备专职科研人员的经验，逐步推行临床试验研究团队专职化建设，打造基础知识与实操能力均过硬的研究队伍，满足法规及申办方对临床试验质量及进度的要求。

3.2.3""伦理委员会""加强人员培训、优化人员配置。伦理委员会作为机构开展临床试验的守门人之一，特别是针对儿童群体开展的IVD临床试验，伦理审查应充分考虑受试者的特殊性，严格审查试验方案的科学性与可行性，建立完善的伦理审查制度，并深入落实培训制度，不断提高伦理委员的审查水平，鉴于IVD与药物和其他医疗器械相比，专业跨度较大，建议伦理委员会配备相关专业背景的伦理委员，以满足伦理审查需求。

3.2.4""机构办公室""①重视培训。机构办公室应加强对机构质控员、临床试验团队人员的培训考核，培训不能流于形式，培训内容不应枯燥，应将既往项目实施经验与相关法律法规、管理制度和标准操作规程多点结合，制定可行的培训计划，提高质控团队水平、帮助专业组提升研究团队的临床试验实操能力。督促并配合申办方开展项目相关培训，真正落实和发挥启动会的作用。重点审核研究者参研的准入资格，确保研究者培训合格后方能参与临床试验。②改进质控流程。本机构目前采用的是项目组监查、机构办质控、专业组质控相结合的三级质控模式，其中机构办质控为重中之重，机构质控员需在不同时间节点完成4次常规质控，即在项目启动阶段进行2次质控，分别为前3个病例样本采集完成时和首批病例样本检测完成时，重点质控内容为知情同意签署、样本采集、预实验过程；项目中期阶段：前50%病例样本完成检测时进行质控，重点为样本编盲、样本检测过程；项目完成阶段：所有病例样本检测完成后检测设备回收前进行全面质控，重点为样本溯源、数据揭盲、文件资料的完整性。结合机构发现的常见问题原因分析，机构现已增加启动前质控，质控内容为申办方提供的所有过程性文件表格模板，机构质控员审核申请文件格式、内容是否规范、科学、合理、全面，真正将质控贯穿试验全流程，做到无质控盲区。同时针对IVD临床试验中很多过程性文件并不在医院系统中记录和储存，且文件多以散页形式存在，为杜绝文件被替换这一造假行为，机构办在审核通过此类文件后对文件进行受控敲章，只有完成质控和受控的文件方可分发使用。③优化试验流程记录。IVD临床试验产生的记录有其特殊性，针对不同类别及不同载体的数据记录保存，在记录的方式中不能局限于传统的纸质记录，还应加入数字影像记录，如水印照片、录像、系统实时上传等，操作系统中的稽查轨迹也应能完整保留，以保证记录的及时性、原始性、真实性和完整性，使临床试验记录可真正重塑临床试验流程。机构办公室应结合质控经验，对不同类别的IVD临床试验产生数据进行分析归纳，与申办方明确并统一不同数据的记录手段和要求，丰富记录方法，确保数据的可溯源性和不可替代性。

4""结论

本文归纳总结在儿童群体实施IVD临床试验过程中，在伦理审查、方案执行、生物样本和试剂盒管理、临床试验记录等环节发生的常见问题，并深入分析原因，给出针对性的建议及解决方案。IVD作为医学检验辅助患儿临床诊断的重要工具，其质量关系到患儿的生命安全。临床试验作为验证其安全性和有效性的最有力证据，国家监管部门近年来日益重视。在国家不断出台更新相关法律法规，完善监管制度的背景下，参研各方也应积极顺应形势，加强质量保证体系建设，制定科学完善的IVD临床试验管理制度和标准操作规程，落实各方人员的培训管理，提升IVD临床试验行业从业人员的整体法规意识和临床试验实操水平，辅以稽查、监查、质控等质控手段实现对IVD临床试验全流程动态管理，保证临床试验过程科学规范、数据真实准确，确保上市产品的安全性和有效性，推动国内IVD行业高质量发展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

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[2] 国家药品监督管理局."体外诊断试剂临床试验技术指导原则[EB/OL]."（2021-09-16）[2024-09-10]."https：//"www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20210929091646387."html.

[3] 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心."指导原则文本库[EB/OL]."（2024-09-10）[2024-09-10]."https：//www."cmde.org.cn/flfg/zdyz/zdyzjs/cplb/cplbtwzdsj/index."html.

[4] 吕允凤，"何静云，"韩昭昭."体外诊断试剂审评要求与改革进展[J]."中国药物评价，"2024，"41（1）："10–13.

[5] 曾田荷，"贺宝霞."体外诊断试剂临床试验的质量控制[J]."中国药事，"2020，"34（11）："1299–1303.

[6] 国家食品药品监督管理总局."医疗器械临床试验现场检查要点[EB/OL]."（2016-06-08）[2024-09-10]."https：//"www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20160608184801181.html.

[7] 王璨珏，"宋超，"饶慧瑛."医院医疗器械临床试验数据核查中常见问题及改进措施[J]."中华医学科研管理杂志，"2022，"35（1）："31–35.

[8] 刘珊珊，"张云娟，"王健，"等."山东省医疗器械临床试验机构体外诊断试剂临床试验现状与质量提升策略[J]."中国药事，"2022，"36（9）："1018–1025.

（收稿日期：2024–09–03）

（修回日期：2024–12–09）