新发糖尿病病人胰腺癌风险预测模型的研究进展

Research progress on risk prediction model of pancreatic cancer in new⁃onset diabetes patients

YAN Min， LUO Jing， TAN Xuemei

Nanchong Central Hospital， Sichuan 637000 China

Corresponding Author" YAN Min， E⁃mail： 1069541965@qq.com

Keywords" new⁃onset diabetes， NOD； pancreatic cancer，PC； prediction model； risk factors； review

摘要" 从新发糖尿病发生胰腺癌的危险因素、现有模型的预测能力等方面综述国内外4种新发糖尿病发生胰腺癌风险预测模型，旨在构建更为优化的风险预测模型提供借鉴，为新发糖尿病病人发生胰腺癌风险开展早期筛查与医疗护理决策提供更可靠的依据。

关键词" 新发糖尿病；胰腺癌；预测模型；危险因素；综述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.15.018

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是最具侵袭性和致命性的消化系统恶性肿瘤之一[1⁃2]，已成为全球第七大癌症死亡原因[3]。据2017年全球疾病负担[4]显示，全球胰腺癌的发病人数从1990年19.5万例增加到2017年的44.8万例，死亡人数从1990年的19.5万例增加到2017年的44.1万例，全球范围内胰腺癌发病和死亡人数逐渐增加[5⁃6]，胰腺癌已成为我国排名第10位的癌症，也是我国第六大癌症死亡原因。2015年，我国胰腺癌新发病例高达9.5万例，死亡人数高达8.5万例[7]。据我国2019年的数据显示，我国胰腺癌发病率与死亡率均呈上升趋势[8]。研究表明，新发糖尿病（new⁃onset diabetes，NOD）能提高胰腺癌发生风险[9⁃11]，且我国新发糖尿病病人患病率高达6.8%[12]。研究表明，对于新发糖尿病病人开展早期胰腺癌筛查，有利于胰腺癌的防治[13]。目前，针对胰腺癌病人的筛查标准加重了家庭经济、社会资源的负担。因此，现有研究者开发与验证了一系列风险预测模型。风险预测模型是通过联合多种预测因子，并给每个预测因子赋予相应的权重，为个体提供预测不良事件发生的风险或概率[14]，可以为胰腺癌预防起重要作用。现对新发糖尿病病人发生胰腺癌的危险因素与风险预测模型的构建与验证等方面进行综述，为胰腺癌临床护理实践提供参考。

1" 新发糖尿病病人发生胰腺癌的危险因素

体重明显变化与血糖快速升高是新发糖尿病病人发生胰腺癌的常见危险因素。研究显示，体重明显变化的新发糖尿病病人是发生胰腺癌的独立危险因素，这可能与新发糖尿病病人大多数为超重或肥胖，而新发糖尿病伴胰腺癌病人因其肿瘤的生长导致机体体重明显变化有关[15]。此外，血糖快速升高是新发糖尿病病人发生胰腺癌的危险因素[16⁃17]，大部分胰腺癌病人伴有血糖的变化，而新发糖尿病病人血糖不易控制，因此新发糖尿病病人出现血糖明显变化应考虑胰腺癌的发生[13，18]。除此之外，口服降糖药物与胰岛素的使用是新发糖尿病病人发生胰腺癌的危险因素。研究显示，使用磺脲类药物使糖尿病病人患胰腺癌的概率增加70%[19]，且胰岛素的使用增加罹患胰腺癌的风险。其他危险因素还包括年龄、家族史与血脂异常等[11，20]。

2" 构建新发糖尿病病人胰腺癌风险预测模型的必要性

目前，胰腺癌最佳治疗方式为手术治疗，但大部分胰腺癌病人发现时已属于晚期[21]，其生存期大大下降[22]，且有研究发现，从胰腺病变发展为胰腺癌大约需要21年时间[23]。因此，早期胰腺癌的筛查具有重大意义。目前，关于胰腺癌筛查的主要方式为影像学检查、肿瘤标志物以及基因检测，虽然其筛查方式的特异性与敏感性具有重要意义，但其早期筛查昂贵的价格与复杂的操作，也加重了家庭的经济负担，难以在普通人群中推广。新发糖尿病病人发生胰腺癌的风险是普通人群的8倍[24]，且《中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识》[25]指出，新发糖尿病病人应早期接受胰腺癌的筛查，且有研究发现，针对新发糖尿病病人风险定制的胰腺癌早期筛查策略的成本效益较好[26]。因此，构建良好的新发糖尿病病人发生胰腺癌风险预测模型具有重要的临床意义，可以提高胰腺癌病人病变筛查的敏感性，降低家庭经济负担。

3" 国外新发糖尿病病人胰腺癌风险预测模型

3.1 Boursi模型

2017年，Boursi等[27]对英国健康改善网络（the Health Improvement Network，THIN）医疗数据库中1995年—2013年的109 385例新发糖尿病病人进行回顾性队列研究，开发了基于糖尿病病人的人体身体指标、生活方式因素、合并症、药物使用和生化指标的Boursi模型。该模型采用逻辑回归构建了包括年龄、体质指数（body mass index，BMI）、体重变化、吸烟、胰岛素的使用、口服降糖药（非二甲双胍）、二甲双胍、质子泵抑制剂、糖化血红蛋白、血红蛋白、总胆固醇、肌酐、碱性磷酸酶共13个预测因子的风险预测模型。该模型受试者工作特征曲线下面积为0.82[95%CI（0.75，0.89）]，且经内部验证表明，模型具有较好的预测能力与区分能力。当模型在新糖尿病诊断后3年的筛查风险阈值为1%时，需要接受进一步关于胰腺癌检查的新发糖尿病病人仅占6.19%。此时模型的敏感度、特异度和阳性预测值分别为44.74%、93.95%和2.60%，表明该模型在糖尿病诊断后的整个3年内预测胰腺癌风险方面具有稳健性。2021年，Khan等[28]对Boursi模型进行外部验证，该模型受试者工作特征曲线下面积为0.83[95%CI（0.79，0.88）]，约登指数为0.8时，模型的敏感度为75%，特异度为80%，表明模型预测能力与区分能力较好。该模型适用于诊断35岁以上新发糖尿病3年内胰腺癌风险的预测，模型的风险预测因素可以在新发糖尿病确诊时获取，较为方便。但该模型开发使用的THIN数据库缺少病人家族史、饮食情况、遗传数据，且生化指标大量数据丢失，同时缺乏详细的癌症分期数据，无法评估早期和晚期胰腺癌以及罹患胰腺癌病人的存活情况，即使该模型具有较好的预测能力，但仍需要进一步研究完善该模型的不足。

3.2 胰腺癌新发糖尿病富集模型（enriching new⁃onset diabetes for pancreatic cancer，END⁃PAC）

2018年，Sharma等[29]对罗切斯特流行病学系统医学数据库（the Rochester Epidemiology Project，REP）中2000—2015年的1 561例新发糖尿病病人进行回顾性研究，构建了包含新发糖尿病时的年龄、体质指数、血糖变化指标的END⁃PAC风险评分模型。研究采用逻辑回归构建了3个风险评分模型，其中模型1通过体重变化≥2.5 kg 1个危险因素进行构建，模型2通过体重变化、年龄构建，模型3通过体重变化、年龄、血糖变化构成，模型3经验证表现优于模型1与模型2，模型3受试者工作特征曲线下面积为0.87，大于模型2（0.86）及模型1（0.75），END⁃PAC风险评分模型分为3个层次：≥3分为高风险，1～2分为中等风险，0分为低风险，评分为3分的新发糖尿病人将有75%的可能性发展为胰腺癌，而0分的病人可能性极低。该模型敏感度为80%，特异度为70%，且经内部验证表明模型具有较好的预测能力与区分能力。多项研究表明，END⁃PAC风险评分模型有较强的预测能力、稳健性、普遍性及临床实用性[30⁃32]。该风险评分模型适用于诊断50岁以上新发糖尿病3年内胰腺癌风险的预测，但该模型无法预测长期糖尿病或糖尿病持续时间未知病人发生胰腺癌的风险以及模型的开发基于单中心样本构建，即使该模型预测因子易获取，便于临床使用，但未来可开展多中心样本验证该模型的预测能力，进一步完善该模型。

3.3 基于机器学习算法的新发糖尿病胰腺癌风险预测模型

机器学习法算法目前常用于风险预测模型的构建，并呈现出优异的表现[33⁃34]。机器学习算法因对数据更加包容，对预测因素的筛选与处理更加灵活，因此对不良结局发生的预测更加准确。Chen等[35]对南加州凯撒永久医院（Kaiser Permanente Southern California，KPSC）中2010年—2018年的109 266例新发糖尿病病人进行回顾性队列研究，通过机器学习法算法构建3个新发糖尿病胰腺癌风险预测模型，其中模型1通过年龄、体重变化、糖化血红蛋白变化、糖化血红蛋白变化率进行构建，模型2通过年龄、体重变化、糖化血红蛋白变化、前6个月的糖化血红蛋白进行构建，模型3通过年龄、体重变化、糖化血红蛋白变化、前18个月的糖化血红蛋白进行构建，模型3受试者工作特征曲线下面积为0.82，大于模型2（0.81）及模型1（0.80），模型3预测风险敏感度、特异度和阳性预测值分别为60.0%、80.3%和20.3%。在训练集与验证集中3个模型的胰腺癌实际发生情况不同，表明该模型能较好地区分不同胰腺癌风险的病人，从而可以有效预测胰腺癌的发生风险。研究者将模型的计算方法构建了网页计算器，使预测50岁以上的新发糖尿病病人未来3年内发生胰腺癌更加方便。

4" 国内新发糖尿病病人胰腺癌风险预测模型

相较于国外新发糖尿病病人胰腺癌风险预测的研究，国内的预测模型研究相对较少，大部分研究者主要关注新发糖尿病病人发生胰腺癌的危险因素分析，未开展建模研究。相对于国外研究，国内研究是基于我国人口学特点开展，其研究具有本土化优点，更适用于我国人群。国内的新发糖尿病病人发生胰腺癌风险预测模型中，王傑[36]分析了6 022例确诊新发糖尿病病人，按照8∶2的比例随机划分为训练集4 817例、验证集1 205例，采用逻辑回归对病人的人体测量学变量、生活方式、合并症、药物和实验室资料进行分析，共28个预测因素纳入构建模型，结果表明，年龄、吸烟史、体质指数、血糖、糖化血红蛋白、碱性磷酸酶、胆红素、总胆固醇、胰岛素使用史、二甲双胍使用史、非二甲双胍药物使用史是为新发糖尿病病人发生胰腺癌风险的独立危险因素。该模型的受试者工作特征曲线下面积为0.911[95%CI（0.863，0.960）]，约登指数为0.174，该模型敏感度为89.2%，特异度为93.4%。在验证集中该模型预测效果的敏感度为83.3%，特异度为89.9%，表明模型的预测能力较好。该模型适用于35岁以上新发糖尿病病人预测未来3年内发生胰腺癌的风险，但该模型中缺少胰腺癌分期数据，预测该模型在早期胰腺癌病人中的预测效果，且该研究为单中心研究，未来可开展多中心前瞻性研究，进一步验证该模型的预测能力。

5" 新发糖尿病病人胰腺癌风险预测模型比较分析

从预测对象的年龄分析，有研究显示，新发糖尿病病人≥50岁是胰腺癌高风险人群[22]，且大约0.85%的≥50岁的新发糖尿病病人3年内被诊断为胰腺癌[24]。Khan等[28，34]研发的模型适用于≥50岁以上的新发糖尿病病人未来3年内发生胰腺癌风险的预测，而Boursi等[27，36]研究可能是考虑到癌症逐渐年轻化的特点，模型预测对象较为年轻。从研究设计上分析，模型均采用回顾性研究，除Chen等[35]采用机器学习法构建模型外，大部分采用逻辑回归构建模型，均经过内部验证，但Sharma等[29]研发的END⁃PAC模型已经过外部验证，具有良好的推广性。从模型的使用上分析，Boursi等[27，35⁃36]研发模型的预测因素包括了实验室检查指标，对于普通人群的使用可能会带来不便，而Sharma等[29]构建的模型包括年龄、体质指数、血糖变化3个预测指标，3个预测指标易于获取，且便于使用。

6" 小结

综上所述，目前关于新发糖尿病病人发生胰腺癌风险的预测模型大部分采用逻辑回归构建，虽然机器学习法构建模型已成为诸多模型构建方式，但针对新发糖尿病病人发生胰腺癌风险模型的研究仍处于初步阶段。现已有的模型大部分只经过内部验证，且不同模型的研究对象、样本量以及研究设计均有差异，在模型的推广中，仍需要采用多中心外部验证，且在不同人群中使用测验其预测能力，构建更为优化的风险预测模型，为新发糖尿病病人开展早期筛查胰腺癌风险与临床护理提供更可靠的依据。

参考文献：

[1] "LUO W H，TAO J X，ZHENG L F，et al.Current epidemiology of pancreatic cancer：challenges and opportunities[J].Chung-Kuo Yen Cheng Yen Chiu，2020，32（6）：705-719.

[2]" JAGADEESAN B，HARAN P H，PRAVEEN D，et al.A comprehensive review on pancreatic cancer[J].Res J Pharm Technol，2021，14：552-554.

[3]" MENINI S，IACOBINI C，VITALE M，et al.Diabetes and pancreatic cancer--a dangerous liaisonrelying on carbonyl stress[J].Cancers，2021，13（2）：313.

[4]" GBD Pancreatic Cancer Collaborators.The global，regional，and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories，1990-2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J].The Lancet Gastroenterology amp; Hepatology，2019，4（12）：934-947.

[5]" SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA，2021，71（3）：209-249.

[6]" BRAY F，FERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA，2018，68（6）：394-424.

[7]" ZHANG S W，SUN K，ZHENG R，et al.Cancer incidence and mortality in China，2015[J].J Natl Cancer Cent，2021，1（1）：2-11.

[8]" 赫捷，魏文强.2019中国肿瘤登记年报[M].北京：人民卫生出版社，2021：136.

[9]" HUANG B Z，PANDOL S J，JEON C Y，et al.New-onset diabetes，longitudinal trends in metabolic markers，and risk of pancreatic cancer in a heterogeneous population[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology，2020，18（8）：1812-1821.

[10]" MELLENTHIN C，BALABAN V D，DUGIC A，et al.Risk factors for pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Cancers，2022，14（19）：4684.

[11]" LI D，YEUNG S C，HASSAN M M，et al.Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer[J].Gastroenterology，2009，137（2）：482-488.

[12]" LI Y Z，TENG D，SHI X G，et al.Prevalence of diabetes recorded in China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J].BMJ，2020，369：m997.

[13]" 耿莎莎，牛宪萍，李扬，等.初发糖尿病胰腺癌筛查初探[J].影像研究与医学应用，2018，2（1）：180-181.

[14]" MOONS K G M，ROYSTON P，VERGOUWE Y，et al.Prognosis and prognostic research：what，why，and how？[J].BMJ，2009，338：b375.

[15]" MOLINA-MONTES E，COSCIA C，GÓMEZ-RUBIO P，et al.Deciphering the complex interplay between pancreatic cancer，diabetes mellitus subtypes and obesity/BMI through causal inference and mediation analyses[J].Gut，2021，70（2）：319-329.

[16]" 国家卫生健康委员会.胰腺癌诊疗指南（2022年版）[J].临床肝胆病杂志，2022，38（5）：1006-1030.

[17]" 赵倩，冯永亮，王妍，等.胰腺癌合并新发糖尿病患者的临床特征分析[J].临床肝胆病杂志，2022，38（12）：2780-2786.

[18]" CAI J，CHEN H D，LU M，et al.Advances in the epidemiology of pancreatic cancer：trends，risk factors，screening，and prognosis[J].Cancer Letters，2021，520：1-11.

[19]" SINGH S，SINGH P P，SINGH A G，et al.Anti-diabetic medications and risk of pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J].The American Journal of Gastroenterology，2013，108（4）：510-520.

[20]" SHEN B Y，LI Y Y，SHENG C S，et al.Association between age at diabetes onset or diabetes duration and subsequent risk of pancreatic cancer：results from a longitudinal cohort and Mendelian randomization study[J].The Lancet Regional Health Western Pacific，2023，30：100596.

[21]" 史晨光，刘晓欢，谢亚兴，等.继发于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全的研究进展[J].临床肝胆病杂志，2021，37（4）：982-984.

[22]" PANNALA R，BASU A，PETERSEN G M，et al.New-onset diabetes：a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer[J].The Lancet Oncology，2009，10（1）：88-95.

[23]" YACHIDA S，JONES S，BOZIC I，et al.Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer[J].Nature，2010，467（7319）：1114-1117.

[24]" CHARI S T，LEIBSON C L，RABE K G，et al.Probability of pancreatic cancer following diabetes：a population-based study[J].Gastroenterology，2005，129（2）：504-511.

[25]" 沈珊珊，李洪祯，余媛媛.中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见（2021，南京）[J].临床肝胆病杂志，2022，38（5）：1016-1022.

[26]" SCHWARTZ N R M，MATRISIAN L M，SHRADER E E，et al.Potential cost-effectiveness of risk-based pancreatic cancer screening in patients with new-onset diabetes[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network，2021，20（5）：451-459.

[27]" BOURSI B，FINKELMAN B，GIANTONIO B J，et al.A clinical prediction model to assess risk for pancreatic cancer among patients with new-onset diabetes[J].Gastroenterology，2017，152（4）：840-850.

[28]" KHAN S，HERAKI S A，KUPEC J T.Noninvasive models screen new-onset diabetics at low risk of early-onset pancreatic cancer[J].Pancreas，2021，50（9）：1326-1330.

[29]" SHARMA A，KANDLAKUNTA H，NAGPAL S J S，et al.Model to determine risk of pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes[J].Gastroenterology，2018，155（3）：730-739.

[30]" CHEN W S，BUTLER R K，LUSTIGOVA E，et al.Validation of the enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer model in a diverse and integrated healthcare setting[J].Digestive Diseases and Sciences，2021，66（1）：78-87.

[31]" BOURSI B，PATALON T，WEBB M，et al.Validation of the enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer model：a retrospective cohort study using real-world data[J].Pancreas，2022，51（2）：196-199.

[32]" KHAN S，SAFARUDIN R F，KUPEC J T.Validation of the ENDPAC model：identifying new-onset diabetics at risk of pancreatic cancer[J].Pancreatology，2021，21（3）：550-555.

[33]" TSENG P Y，CHEN Y T，WANG C H，et al.Prediction of the development of acute kidney injury following cardiac surgery by machine learning[J].Critical Care，2020，24（1）：478.

[34]" FRITZ B A，CHEN Y X，MURRAY-TORRES T M，et al.Using machine learning techniques to develop forecasting algorithms for postoperative complications：protocol for a retrospective study[J].BMJ Open，2018，8（4）：e020124.

[35]" CHEN W S，BUTLER R K，LUSTIGOVA E，et al.Risk prediction of pancreatic cancer in patients with recent-onset hyperglycemia：a machine-learning approach[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2023，57（1）：103-110.

[36]" 王傑.评估新发糖尿病3年罹患胰腺癌风险的临床预测模型[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2021.

（收稿日期：2023-07-21；修回日期：2024-07-12）

（本文编辑 曹妍）