他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征的疗效观察

【摘要】 目的 分析评价他克莫司+小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征（nephritic syndrome，NS）的预后效果。方法 选择2019年7月—2020年7月盖州市中心医院收治的86例NS患者作为研究对象，按照随机法分为对照组和观察组，各43例。对照组采用环磷酰胺+足量激素治疗，观察组行他克莫司+小剂量糖皮质激素治疗。比较2组治疗效果、不良反应发生情况、肾功能指标（24 h尿蛋白、内生肌酐清除率、血清白蛋白）。结果 观察组患者治疗效果优于对照组（Plt;0.05）;观察组患者尿频、脱发、白细胞减少、恶心呕吐等不良反应总发生率低于对照组（Plt;0.05）;2组患者治疗后24 h尿蛋白、内生肌酐清除率、血清白蛋白水平均较治疗前改善，且观察组改善程度优于对照组（Plt;0.05）。结论 他克莫司与小剂量糖皮质激素联合治疗NS，可促进患者肾功能改善，安全性较高，值得临床推广。

【关键词】 他克莫司;小剂量糖皮质激素;肾病综合征

文章编号：1672-1721（2024）22-0034-03" " "文献标志码：A" " "中国图书分类号：R57

NS属肾内科疾病，以低蛋白血症、水肿以及蛋白尿为临床表现，易诱发营养不良情况，严重影响患者的正常生活，降低生活质量。近年来，随着生活水平提高，居民饮食中高蛋白摄入较多，加上人口老龄化加重、居民对疾病认知度提高、筛查频次增多，导致NS确诊率明显升高。NS患者多伴有大量蛋白尿，蛋白尿持续不缓解，会进一步引发血浆蛋白降低，体内出现高凝状态，增加血栓形成风险。NS患者合并心肌梗死、急性脑梗死、肺栓塞等可能性也极大。因此早期诊断及规范化治疗具有重要意义。NS有多种病理类型，治疗方案也有差异。本研究中NS以膜性肾病为主，也有部分IgA肾病表现为NS，伴有肾小球硬化、肾间质出现损伤等。临床多以糖皮质激素联合细胞毒、免疫抑制剂等治疗，足量激素治疗是常用的治疗方案。部分患者单纯应用激素疗效欠佳，长期应用大剂量激素使并发症明显增加，而激素联合细胞毒药物治疗会导致部分患者出现肝脏损伤。目前在临床实践中主要应用糖皮质激素治疗，可以在一定程度上控制病情，易导致激素无效型、抵抗型、复发型等难治NS，增加患者身心负担。如何选择有效的治疗方法成为临床重点研究内容。

他克莫司可以与免疫亲和素相互结合生成复合物，能够抑制钙调磷酸酶的生物活性，干预T细胞的增殖反应，降低炎症反应，进而有效控制NS的发展。醋酸泼尼松片是经典的糖皮质激素代表药物之一，可有效抑制免疫反应，改善肾小球基底膜的通透性。醋酸泼尼松片与他克莫司联合应用，有助于进一步抑制体内免疫反应，可降低醋酸泼尼松的治疗剂量，减少激素的不良反应[1]。本研究探究他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗NS的应用价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年7月—2020年7月盖州市中心医院收治的86例NS患者作为研究对象，按照随机法分为对照组和观察组，各43例。对照组男性28例，女性15例;年龄28～66岁，平均年龄（47.50±8.50）岁;患者病程6个月～8年，平均病程（3.50±1.50）年。观察组男性26例，女性17例;年龄26～68岁，平均年龄（48.30±7.20）岁;患者病程6个月～7年，平均病程（3.60±1.80）年。2组基线资料对比，差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：符合NS诊断标准[2]，24 h尿蛋白gt;3.5 g、血浆白蛋白lt;30 g/L;病历资料完整;患者知情同意本研究，无用药禁忌。

排除标准：严重肝功能损伤者[3];治疗药物过敏者;拒绝配合治疗者;严重感染者;存在继发性因素如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜肾炎、乙肝病毒相关性肾病表现为NS者;先天性肾脏发育不良者;合并多发肾囊肿、遗传性肾脏病变;合并糖尿病酮症、高渗昏迷等糖尿病危症者;合并恶性肿瘤、急慢性肾功能衰竭、心肌梗死、急慢性重度心功能不全、免疫系统疾病、血液病、精神类疾病者;合并药物肾损伤、农药重度、重金属中毒者;处于妊娠及哺乳期妇女。

1.2 方法

对照组实施环磷酰胺+足量激素治疗。采用环

磷酞胺（通化茂详制药公司，批准文号H22022673）静脉滴注800 mg/次，1次/2 d。口服醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）1 mg/（kg·d），治疗2～3 个月后逐渐减量维持治疗。连续治疗6个月。

观察组行他克莫司+小剂量糖皮质激素治疗。服用他克莫司（国药集团川抗制药公司，批准文号H20080457）0.08 mg/（kg·d），2次/d，3个月后减少至0.05 mg/（kg·d），血药监测维持4～8 ng/mL。口服醋酸泼尼松片0.5 mg/kg·d，治疗2～3个月后逐渐减量维持治疗。连续治疗6个月。

1.3 观察指标与评价标准

比较2组NS患者治疗效果、不良反应发生情况、肾功能指标（24 h尿蛋白、内生肌酐清除率、血清白蛋白水平）。其中，患者疾病症状消失，肾功能复常为显效;患者疾病症状减轻，肾功能改善为有效;未达到上述标准为无效[4]。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对本研究数据进行分析，治疗效果、不良反应发生情况用百分比表示，行χ2检验，24 h尿蛋白、内生肌酐清除率、血清白蛋白水平以x±s表示，采用t检验，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果对比

观察组患者治疗效果优于对照组（Plt;0.05），见表1。

2.2 2组不良反应发生情况对比

观察组患者不良反应总发生率低于对照组（Plt;0.05），见表2。

2.3 2组治疗前后肾功能指标水平改善情况对比

治疗后，2组患者肾功能指标水平均较治疗前改善，观察组改善程度优于对照组（Plt;0.05），见表3。

3 讨论

NS临床表现主要为颜面及双下肢浮肿，严重者可合并腹腔积液、胸腔积液、心包积液，周身重度浮肿，大量蛋白尿，尿常规提示尿蛋白+++以上，24 h尿蛋白gt;3 g，血清白蛋白lt;30 g/L，合并高胆固醇及高三酰甘油血症等，部分患者可同时合并高血压、尿血等。如果诊断不明确、治疗不及时，一方面肾脏疾病可持续进展，出现肾功能不全、肾功能衰竭，最终发展为尿毒症，需进行血压透析或腹膜透析、肾脏置换等治疗;另一方面，大量蛋白尿，体内血清蛋白指标显著降低，出现低蛋白血症引起高凝状态，血栓形成等，导致心、脑、肾等多种并发症可能性明显增加。张胜志[5]研究指出，目前NS病因病机尚无统一共识，但多数研究认为其发病与体内免疫反应、细胞免疫功能紊乱等存在明显相关性。

目前NS的常用治疗药物为糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等。三者均有明显疗效，但相对而言，激素单用一般需足量，激素存在耐药性及股骨头坏死、血糖升高、痤疮等多种不良反应，细胞毒药物对肝功能刺激较明显并存在诱发肿瘤风险。选择合适的治疗方案，在保证疗效前提下尽可能降低不良反应，是肾内科医生面临的难题[6]。在临床应用中，激素联合免疫抑制剂是治疗NS的主要方法。治疗过程中发现该方法极易导致患者发生激素抵抗、依赖、不耐受等情况，用药安全性不理想[7]。为提升NS患者治疗效果，合理选择治疗方案是关键。

他克莫司是钙调神经磷酸酶抑制剂，能够结合胞质结合蛋白产生复合体，抑制白细胞介素-2释放、T淋巴细胞活化、细胞生长，间接影响细胞抗体的形成，进而实现免疫抑制作用[8]。他克莫司可以有效保护足细胞，降低足细胞损伤、钙离子内流损伤，利于稳定细胞骨架结构。他克莫司还可抑制T细胞增殖，干扰B细胞及抗体生成，进而达到治疗肾小球疾病的治疗目标。与环磷酰胺相比，他克莫司的疗效更确切，安全性更高，具有较低的复发率。他克莫司与糖皮质激素联合使用能显著降低感染，减少出现呼吸衰竭情况。王娜[8]指出，他克莫司的治疗机制主要为干扰钙依赖性信号传导，抑制T细胞核因子的去磷酸化进程，阻止T细胞核因子进入细胞核，干扰转录血清干扰素-γ、白细胞介素-2、白细胞介素-2受体等基因，阻止T淋巴细胞活化、增殖，最终实现免疫抑制。他克莫司还能够阻止已经完成聚集的T淋巴细胞对炎症细胞的吸引，在免疫系统疾病治疗中被广泛认可[9]。环磷酰胺是烷化剂类抗肿瘤药，是非特异性免疫抑制剂，可提升糖皮质激素的敏感性和作用，抑制机体免疫反应，进而抑制机体炎症反应，但细胞毒作用明显，故临床应用受限。醋酸泼尼松片是临床常用糖皮质激素代表药物之一，可以抑制免疫反应，阻碍疾病进展，但单独应用时需足量且长时间治疗，易使患者对其产生依赖性，复发率较高，整体治疗效果不佳。泼尼松可降低毛细血管壁和细胞膜通透性、炎症介质的释放量，进而实现抗感染效果。他克莫司与小剂量泼尼松联合治疗NS，可在发挥协同作用的基础上提高临床疗效，预防和降低糖皮质激素诱发的相关不良反应，保障患者的用药安全性。刘莹等[10]研究指出，NS患者采用他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗预后效果显著，安全性高，有利于患者24 h尿蛋白等指标水平稳定，具有临床推广价值。本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，肾功能指标水平改善幅度大于对照组（Plt;0.05），与朱铁锤等[11]研究结论接近，提示他克莫司与小剂量糖皮质激素联合治疗NS疾病安全、可行。

综上所述，他克莫司与小剂量糖皮质激素联合治疗NS可促进患者肾功能指标改善，安全性较高，具有推广价值。