基于家庭护士食疗理论甜菜根非营养素对头颈肿瘤放化疗后口腔黏膜炎作用的研究进展

Research progress on the effect of non⁃nutritional beet vulgaris on oral mucositis after radiotherapy and chemotherapy for head and neck cancer based on family nurse dietary therapy theory

Keywords" family nurse； dietary therapy theory； non nutrient； beet vulgaris； cancer； oral mucositis， OM

摘要" 总结红甜菜根中有价值的非营养素成分，明确其预防口腔黏膜炎的医学生物价值，指出其基于家庭护士食疗理论下防治头颈肿瘤放化疗病人口腔黏膜炎的可行性，并为未来该领域的研究提供方向，加快促进甜菜根及其提取物的应用。

关键词" 家庭护士；食疗理论；非营养素；甜菜根；肿瘤；口腔黏膜炎

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.19.025

头颈肿瘤（head and neck cancers，HNCs）是世界第七大常见的恶性肿瘤。据报道，2020年全球头颈肿瘤新发病例约93万例，死亡病例约47万例[1]。目前，头颈肿瘤治疗方式主要包括放化疗和手术，口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是放化疗中最常见的并发症，发生率可达80%[2]，其发病机制主要分为直接机制和间接机制。直接机制是口腔黏膜上皮细胞对细胞毒性药物治疗的直接敏感性导致细胞凋亡，并于化疗2周后出现口腔黏膜炎；间接机制为放化疗造成的细胞损伤激活了核转录因子⁃κB（nuclear factor⁃κB，NF⁃κB）等信号通路，增强了促炎性细胞因子的表达，从而诱导多种炎症介质产生损伤机体[3]。口腔黏膜炎的主要症状包括口腔黏膜红肿、溃疡、疼痛等，影响病人的营养摄入，造成体重下降、治疗依从性低、治疗反复等。饮食营养作为机体重要的能量供应，在抵御疾病中发挥着重要作用。随着国家对中医药发展的重视，“药食同源”理念进入大众视野，“食疗”也开始备受关注。《千金方》中提到，“凡欲疗疾，先以食疗”，食疗即饮食疗法，是利用不同的食物偏好，将药物功效与膳食结合，以增强人体的免疫功能从而达到防治疾病的目的[4⁃5]。

膳食模式在食疗研究中占有重要地位，对预防肿瘤有深刻影响[6]。然而，目前研究多关注营养学公认的营养素成分，缺乏对非营养素的研究[7⁃8]。非营养素是指存在于植物类草药、食物中，具有与营养素不一致的化学结构，溶于水或乙醇等媒介中的活性成分，主要包括酚类化合物、膳食纤维等[9]。甜菜根中含有丰富的非营养素成分，如甜菜碱和甜菜色素等，在机体抗炎、抗氧化、抗癌中有重要作用[10]。韩世范等[9]提出的“家庭护士食疗理论”将家庭护士与非营养素干预结合，既保留了护士为病人提供护理的角色，又通过饮食处方发挥非营养素的作用。目前，已有众多家庭护士食疗方案应用于高血压、冠心病等慢性病病人的实证研究中，效果良好[11⁃17]。因此，非营养素食疗方案可能成为预防和治疗口腔黏膜炎的一大亮点。

甜菜根作为一种常见的蔬菜，可以煲汤或做成蔬菜沙拉，是膳食模式的重要组成部分。同时，其也是一种药食同源物质，含有丰富的酚类化合物、膳食纤维等非营养素成分，具有极强的抗氧化能力，起源于北非，后传播至亚洲和欧洲，在欧洲被广泛用于预防和治疗疾病[18⁃19]。近年来，甜菜根的药用价值被研究者广泛挖掘，用于心血管、肾脏、肝脏等相关疾病的治疗中[20]。同时，有研究表明，甜菜根在提高运动员运动耐受力方面也具有一定效果[21]。除此之外，甜菜根在中国、德国、阿拉伯等国家的癌症相关医药体系中也有广泛应用，是一种较常用的替代饮食干预食物[10]。目前，尚有部分散在证据能证明其具有抗炎、抗癌功能，但尚未进行统一汇总分析。本研究总结红甜菜根中有价值的非营养素成分，明确其预防口腔黏膜炎的医学生物价值，指出其基于家庭护士食疗理论下防治头颈肿瘤放化疗病人口腔黏膜炎的可行性，并为未来该领域的研究提供方向，加快促进甜菜根及其提取物的应用。

1" 甜菜根的非营养素成分及功能

1.1 甜菜碱

1.1.1 甜菜碱对慢性炎症的作用机制

炎症是机体防御和伤口愈合中必不可少的过程，炎症形成的主要原因是外界刺激作用于细胞受体，促进炎症细胞变化产生炎症介质，进而形成免疫反应[22]。口腔黏膜炎多与激活NF⁃κB等炎症通路有关，导致肿瘤坏死因子⁃α（tumour necrosis factor⁃α，TNF⁃α）、白细胞介素（interleukin，IL）⁃1β、IL⁃2、IL⁃6、IL⁃8、IL⁃12等炎症因子和一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）、环加氧酶⁃2（COX⁃2）、趋化因子、黏附分子、集落刺激因子等释放增加，而IL⁃10、转化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β，TGF⁃β）等抗炎因子减少[23⁃26]。甜菜碱是甜菜根主要成分之一，是一种稳定、无毒的天然化合物。一项关于甜菜碱抑制IL⁃1β的综述详细解释了其产生和释放机制，同时指出其作为辅助治疗与IL⁃1β分泌相关的炎症性疾病的潜在应用前景值得关注[27]。Martinez等[28]在证明甜菜碱抗炎作用的基础上，通过对小鼠实验得出甜菜碱对炎性疼痛的阻断依赖于降低NF⁃κB的活性，并推测甜菜碱是一种具有发展前景的新型镇痛药物。El Gamal等[29]通过对小鼠进行灌注甜菜根乙醇提取物的实验证明，甜菜碱可以有效降低TNF⁃α、IL⁃6的水平和抑制NF⁃κB蛋白的表达从而减轻肾脏的炎性浸润。Olli等[30]认为，甜菜碱通过降低促炎标志物IL⁃6和TNF⁃α的mRNA水平降低人脂肪细胞缺氧致炎性脂肪因子的表达。Hua等[31]也通过实验监测促炎标志物mRNA表达和蛋白产生表明甜菜碱可以作为一种渗透保护剂在高渗透应激条件下抑制人角膜上皮细胞中促炎介质的释放。Yang等[32]通过对多发性硬化小鼠模型实验证实甜菜碱抑制IL⁃6等促炎介质。Chen等[33]通过对急性重症结肠炎小鼠模型腹腔注射甜菜碱7 d发现，甜菜碱主要通过更新机体抗氧化能力，阻止一氧化氮合成酶和环加氧酶⁃2的表达，缩短氧化应激，从而间接发挥保护作用。研究表明甜菜碱对人体也具有一定的抗炎作用。Nobari等[34]通过对29名足球运动员补充14周甜菜碱的随机对照试验证明，甜菜碱可以阻止促炎细胞因子和白细胞计数的增加。

1.1.2 抗氧化应激

除了抗炎症因子，甜菜碱还具有抗氧化应激作用。机体在氧化过程中会产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），改变细胞内蛋白质和核酸等物质的稳定性。Yajun等[35]通过3组小鼠的对照试验发现，甜菜碱可以抑制活性氧的生成、上调活性氧清除水平，从而抑制破骨细胞生成，减轻骨关节炎的进展。

1.1.3 抗肿瘤

甜菜碱主要通过抑制PI3K/Akt/mTOR和NF⁃kB通路发挥促癌细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用，最终达到阻止肿瘤发生、发展的目的。研究发现，磷脂酰肌醇3激酶⁃蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase⁃protein kinase B，PI3K⁃Akt）、西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路（PI3K/Akt/mTOR）以及NF⁃kB通路在细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等多方面起非常重要的作用[36]。张航等[37]通过使用甜菜碱处理C4⁃2B前列腺癌细胞，Western Blot法检测NF⁃kB p65蛋白的表达水平，验证了甜菜碱可能通过抑制PI3K/Akt和NF⁃κB信号通路，抑制C4⁃2B前列腺癌细胞增殖并促进其凋亡。有研究表明，巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可能是头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的潜在生物标志物，是肝损伤、促氧化和炎症效应的介导物，甜菜碱可增强巨噬细胞移动抑制因子的抗氧化防御能力，减轻肝毒性[38⁃39]。

1.2 甜菜色素

1.2.1 抗氧化

甜菜色素是一种膳食阳离子抗氧化剂，主要为甜菜红素（betacyanin）和甜菜黄素（betaxanthin）2种色素，其中甜菜红素是最主要的功能因子，而其发挥主要作用的成分是含有酚和环胺基团的甜菜苷[40⁃41]。小鼠试验显示，口服甜菜红素可以增强抗氧化酶活性，消除氧化应激反应[19]。尽管甜菜红素在其他植物中也存在，但其在红甜菜中含量远高于其他植物[41]。

1.2.2 抑菌

甜菜色素具有一定的抑菌作用，通过破坏细菌细胞膜的结构、功能和通透性抑制细菌的繁殖[40]。Vulić等[42]通过甜菜根果渣提取物的体外研究发现，金葡球菌等革兰菌对这些提取物表现出了高敏感性，但具体的机制尚不清楚，为未来对甜菜根提取物的研究提供新的方向。

1.2.3 抗肿瘤

一项关于甜菜苷诱导人胶质瘤细胞凋亡的研究结果表明，甜菜苷对肿瘤细胞和线粒体具有选择性毒性潜力，这与之前甜菜苷在几种癌细胞中诱导的抗癌作用的研究结果一致[43]。

1.3 膳食硝酸盐

甜菜根中含有大量的无机硝酸盐，在酸性环境中被还原成具有生物活性的一氧化氮（NO），随后一氧化氮进入血液循环调节收缩压（SBP），进一步起到调节血压的作用。一项关于甜菜根的系统评价对141篇文献进行分析总结，发现摄入甜菜根汁会在大多数年轻健康成年人中起到调节收缩压的作用，但对老年人的血压调节作用仍需进一步研究[44]。除此之外，短期补充甜菜根汁对运动员增强运动性能、改善肌肉疲劳、缩短休息间歇期也有一定益处[45]。也有研究表明，饮用甜菜根汁后部分硝酸盐可能被口腔细菌还原为亚硝酸盐，对口腔健康产生有益影响[46⁃47]。

1.4 类胡萝卜素

甜菜根含有丰富的类胡萝卜素，是一类重要的天然色素，作为一种有效的抗氧化剂，在疾病防治中有重要作用[48]。通过体外和临床研究证明，食用含有丰富类胡萝卜素的水果和蔬菜可以降低糖尿病和心血管疾病的风险，究其原因是因为糖尿病和心血管疾病的氧化应激水平高，而类胡萝卜素可以阻止氧化应激造成的进一步恶化，这对合并糖尿病的头颈肿瘤病人十分有益[49]。

1.5 酚类化合物

甜菜中含有丰富的谷氨酰胺和黄酮、多酚类物质，如儿茶素、皂苷、对香豆酸、绿原酸和咖啡酸等，这些化合物具有多种理想的生物活性，具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤等作用[10，40，42]。

1.6 膳食纤维

膳食纤维具有平衡菌群、清除人体毒素、消炎、降低胆固醇等优点，可用于癌症和心脑血管疾病等的防治[50]。甜菜粕是甜菜制糖加工后的副产品，膳食纤维高达80%，主要成分有纤维素、半纤维素及果胶等，相比于谷物纤维，其甲醇六磷酸含量较低，对机体吸收矿物质的影响更小[51]。由于甜菜膳食纤维的吸水性和胶体形成能力较强，且易与其他食品混合使用，常被认为是最好的膳食纤维之一[52]。

2" 防治头颈肿瘤放化疗后口腔黏膜炎的可能机制

2.1 通过抗炎成分预防

口腔黏膜炎多与核转录因子NF⁃κB等炎症通路激活有关，导致TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6等炎症因子释放增加，而甜菜碱能够通过调节这些促炎症因子防治头颈肿瘤放化疗后口腔黏膜炎。此外，尹文等[53⁃56]通过聚类分析发现，防治化疗性口腔黏膜炎的中药汤剂成分金银花、淡竹叶、黄芪等排名靠前，它们中含有的绿原酸、对香豆酸、皂苷等非营养素成分具有显著的抗炎抗氧化和调节免疫力的功能，甜菜根中同样含有这些成分。因此推测甜菜根可以通过这种方式达到抑制口腔黏膜炎发生和（或）减轻其严重程度的目的。

2.2 通过抗肿瘤作用减轻

PI3K/Akt/mTOR信号通路在头颈肿瘤中十分常见，且巨噬细胞移动抑制因子参与了包括头颈部鳞状细胞癌在内的多种恶性肿瘤的发生、发展及转移，甜菜根可能通过这2个机制对头颈肿瘤起到抵抗作用，从而降低口腔黏膜炎的发生率及严重程度。一项针对甜菜苷与口腔癌细胞的体外研究结果显示，甜菜苷主要通过2个机制实现抗癌：一是增强活性氧（一种细胞转导信号通路中的关键信号分子）加快细胞凋亡；二是通过抑制PI3K/Akt通路减少癌细胞增殖[57]。这表明甜菜根具有治疗口腔癌的潜力，揭示了其有望成为新一代的抗癌保健品，需要进一步研究以阐明其治疗策略。

3" 基于家庭护士食疗理论甜菜根防治头颈肿瘤放化疗后口腔黏膜炎的可行性

在经济高速发展的新时代下，生活节奏的加快和工作负担的加重使亚健康人群不断增多，人们的健康观念也从疾病治疗转为健康维护。全民掀起“养生”浪潮，在寻求主动健康理念的推动下，家庭护士食疗理论加速了健康中国的推进。世界卫生组织认为，家庭护士是帮助病人和家庭预防、应对疾病，协助家庭处理健康问题，维持家庭稳定的专业人员，是家庭与医生之间的重要桥梁[58]。而食疗在肿瘤康复治疗中的应用也已有报道[59]。家庭护士食疗理论与中医“三分治，七分养”的思想不谋而合，是对同病异治、异病同治原理的精准把握。甜菜根作为一种含有丰富非营养素的蔬菜，可以通过家庭护士开出的饮食处方或农产品处方应用到头颈肿瘤放化疗病人的日常生活中，从而控制口腔黏膜炎的发生、发展。已有的食疗理论相关实证研究认为，甜菜根的食疗方案尚需综合考虑病人的年龄、性别、劳动分级和体型等具体情况，进行正确的营养评估，调查病人的膳食选择和生活方式，在食物选择、生熟转换等给予指导等，基于膳食搭配的整体性原则生成家庭护士食疗清单应用于病人。

目前，针对甜菜根食用剂量尚无定论，研究多使用甜菜根粉或甜菜根汁作为研究材料，食用方案多为每天140 mL甜菜根汁或15 g甜菜根粉搭配其他使用[60]。王文倩[61]在观察急慢性补充甜菜根汁对田径短跑运动员身体机能和运动表现的研究中采用了140 mL甜菜根汁（硝酸盐含量为860 mg/kg）和140 mL红糖水为安慰剂的试验方案，结果显示，慢性补充甜菜根汁比急性补充对改善短跑运动员身体机能和运动表现的效应更好。Nobari等[34]在一项通过补充14周甜菜对职业青年足球运动员在比赛季节的促炎症细胞因子和血液学状况的研究中，甜菜根的使用方案是将含有1 g甜菜碱的甜菜根粉做成胶囊配以300 mL水，每天2次，持续14周，而后监测相关炎症和血液指标。在后续的研究中可根据上述方案进行延伸，并通过硝酸盐含量或甜菜碱含量改进头颈肿瘤放化疗病人可接受的甜菜根最佳用量，除此之外，还可使用梯度浓度试验以探索其他研究方案。需要注意的是，甜菜根运用于人体临床试验与细胞试验有很大差别，未来的研究要更加密切地结合体内测试模型，或者与抗癌药物联合使用。

4" 小结

在癌症逐渐转向慢性病发展的时代，与人们日常生活息息相关的饮食管理显得尤为重要。食疗有着悠久的历史文化，具有简单、方便、经济、实惠的优点。药食同源物质富含多种非营养素成分，在抗炎、抗氧化、抗肿瘤、增强免疫方面发挥着不可磨灭的作用。朱瑞芳等[62]在对功能食品前景的分析中提到甜菜根在癌症预防中的重要作用，同时指出了未来食品的发展方向以及山西省在功能食品发展大背景下的任务与目标。这表明未来针对甜菜根的研究应聚焦于疾病预防、保健品开发等方向，加大我国甜菜根功能型食品研究与开发的力度。今后可在以下3个方面进行深入探讨：1）目前，甜菜根抗肿瘤、抗炎、抗氧化的研究多以动物实验和细胞实验为主，大小鼠和体外肿瘤细胞作为研究对象具有一定局限性，应逐步进行大量高质量的人体临床验证；2）增加甜菜根家庭护士食疗方案相关研究，如家庭护士通过营养评估、膳食调查等调制甜菜根食疗方案，应用于头颈肿瘤口腔黏膜炎病人的居家护理或口腔黏膜炎高风险人群中的食疗预防等；3）甜菜根相关的临床研究样本量较少，规模较小，应进行随机、双盲、多中心、大样本的前瞻性试验。综上所述，全体医务人员应积极思考，通过明确对非营养素食物的属性分类，完善甜菜根相关食疗方案，并将其推广于病人的日常生活中，以寻找防治头颈肿瘤口腔黏膜炎可应用的具体方案，为促进全民健康作出贡献。

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