不同温度的间断性手足低温疗法对乳腺癌化疗致外周神经毒性的干预效果

Intervention effect of intermittent hand⁃foot hypothermia therapy with different temperatures on chemotherapy⁃induced peripheral neurotoxicity for breast cancer

Abstract" Objective：To evaluate the effect on chemotherapy⁃induced peripheral neurotoxicity（CIPN），hand and foot syndrome（HFS），and quality of life in breast cancer patients treated with intermittent hand and foot hypothermia at different temperatures.Methods：A total of 72 patients with breast cancer admitted to a tertiary grade A hospital in Tangshan city from Aug 2022 to May 2023 were selected as research subjects and randomly divided into study groups 1 and 2，with 36 cases in each group.During 15 minutes chemotherapy，before and after each infusion of taxoid drugs，both groups received intermittent hand and foot hypothermia therapy.Study group 1 and study group 2 wore-10～0 ℃ and -30～20 ℃ freezing gloves and foot covers， respectively.Differences in CIPN，HFS and quality of life，and hypothermia tolerability and safety were evaluated before intervention and after second，fourth and sixth cycles.Results：Frequency and severity of CIPN and HFS in study group 2 were lower than those in study group 1 after 4 and 6 cycles of intervention，and scores of physical function，emotional function，social function，general health，fatigue and insomnia were lower than those in study group 1，with statistical significance（Plt;0.05）.There were no withdrawals from the study due to intolerance in either group.Conclusion：Intermittent low⁃temperature hand⁃foot hypothermia can effectively prevent the occurrence and severity of CIPN and HFS and improve patients' quality of life.

Keywords" intermittent hand⁃foot hypothermia therapy； breast cancer； chemotherapy⁃induced peripheral neuropathy， CIPN； hand⁃foot syndrome， HFS； quality of life

摘要" 目的：探讨不同温度的间断性手足低温疗法对乳腺癌病人紫杉类药物诱导的外周神经毒性（CIPN）、手足综合征（HFS）和生活质量的干预效果。方法：选取2022年8月—2023年5月在唐山市某三级甲等医院收治的72例乳腺癌病人作为研究对象，随机分为试验1组和试验2组，每组36例。两组化疗期间均给予间断性手足低温疗法，每次输注紫杉类药物前后15 min，试验1组与试验2组分别佩戴-10～0 ℃与-30～-20 ℃冷冻手套和脚套，于干预前、干预2、4、6个周期后测评CIPN、HFS和生活质量的差异性及低温疗法的耐受性和安全性。结果：试验2组在干预4、6个周期后CIPN和HFS发生率及严重程度均低于试验1组，躯体功能、情绪功能、社交功能、总体健康状况、疲劳、失眠评分差值均低于试验1组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05）。两组病人均无因不能耐受而退出试验者。结论：温度较低的间断性手足低温疗法更能有效预防CIPN和HFS发生及严重程度，提高病人生活质量。

关键词" 间断性手足低温疗法；乳腺癌；化疗致外周神经毒性；手足综合征；生活质量

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.19.003

乳腺癌发病率在女性恶性肿瘤中位居第1位，死亡率居第4位[1]。随着早期筛查的普及和治疗药物的不断更迭，乳腺癌5年生存率逐渐提高到90%[2]，作为一线化疗药物的紫杉类药物在乳腺癌治疗中至关重要，但11%～87%的乳腺癌病人会出现紫杉类药物诱导的外周神经毒性（chemotherapy⁃induced peripheral neuropathy，CIPN），6%～42%的乳腺癌病人会出现手足综合征（hand⁃foot syndrome，HFS）[3]。剂量限制性毒性反应会导致自主神经运动和自主感觉损伤，表现为“袜套样”感，显著降低病人生活质量，增加跌倒风险[4]，甚至降低病人日常基本生活能力[5]，且44%的病人在化疗结束后6个月仍存在CIPN，甚至持续数年[6]。HFS最初表现为手脚麻木、感觉迟钝，随剂量增加会出现破溃、糜烂等[7]。因此，伴随乳腺癌病人幸存者数量增加同时，其生存质量的提高尤为重要。研究显示，连续性冷冻疗法在预防和降低紫杉类化疗药物致CIPN发生方面的作用已被描述[8]，但证据等级良莠不齐，研究冷疗温度多样[9⁃10]、耐受性差且退出率高[9，11]，致结果产生偏倚。本研究针对使用紫杉类化疗药物的乳腺癌病人，对冷冻疗法做间断处理，并同时开展2种不同温度，比较不同温度间断性手足低温疗法干预效果及间断性手足低温疗法的耐受性和安全性。

1" 对象与方法

1.1 研究对象

选取2022年8月—2023年5月在唐山市某三级甲等医院收治的72例乳腺癌病人作为研究对象，采用随机数字表法将其分为试验1组和试验2组，各36例。纳入标准：1）化疗方案为白蛋白紫杉醇＋环磷酰胺（TC）、表柔比星/多柔脂质体＋环磷酰胺＋白蛋白紫杉醇（ACT）、白蛋白紫杉醇＋卡铂（TCb）方案；2）白蛋白紫杉醇剂量为125 mg/m2，21 d为1个周期，共6个周期；3）年龄18～70岁；4）具有听、说、读、写能力，可独立完成问卷调查。排除标准：1）惧冷；2）曾经或现存外周神经系统病变；3）伴有脑部或精神疾病；4）存在风湿类关节疾病或糖尿病。两组病人年龄、文化程度、是否手术、体质指数及化疗方案等一般资料比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。详见表1。本研究已经医院伦理委员会批准，编号：RMYY⁃LLKS⁃2022⁃056，所有病人对本研究知情同意。

1.2 研究方法

试验1组给予常规护理及-10～0 ℃间断性手足低温疗法；试验2组将间断性手足低温疗法温度调至-30～-20 ℃，其余同试验1组。

1.2.1 常规护理

1）入院指导：与病人及家属沟通，建立信任，讲解化疗注意事项、不良反应及预防或应对措施；2）饮食：指导病人饮食均衡、荤素搭配，进食易消化吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋等；3）其他：告知病人注重休息、避免重体力活动，勿揉搓手脚。

1.2.2 间断性手足低温疗法

1）提前2～3 h将冷冻手套和脚套放至（-10～0 ℃；-30～-20 ℃）冰箱中预冷，冷冻工具内层为冷冻甘油，外层为不可渗透织物，冷冻手套类似连指手套，覆盖整个手掌和手腕，脚套覆盖整个脚掌和脚踝；2）病人于输注白蛋白紫杉醇药物前15 min开始佩戴，为提高病人耐受性和安全性，先佩戴棉质线手套和棉质袜子，再佩戴冷冻手套和脚套，该过程持续至化疗输注结束后15 min；3）输注前15 min，先佩戴冷冻手套和脚套5 min，间断3 min，更换1次冷冻手套和脚套，再次佩戴5 min，间断3 min；4）输注中及结束后15 min：再次更换冷冻手套和脚套佩戴10 min，间断3 min，重新更换冷冻手套和脚套，按此循环直至化疗输注结束后15 min。

1.2.3 评定指标与方法

于干预前及干预2、4、6个周期后采用美国国立癌症研究所通用毒性标准4.0版（NCI⁃TCT 4.0）、不良事件通用术语标准NCI⁃CTCAE 4.03、癌症病人生活质量量表（EORTC QLQ C30）、主观耐受量表（Subjective Tolerance Scale，STS）测评两组情况。1）采用NCI⁃TCT 4.0评估两组是否发生CIPN，共6个等级，无异常为0级；无症状，仅限于临床或诊断观测异常，无须处理为1级；中度症状，复杂的日常活动受限为2级；重度症状，基本日常活动受限，需借助辅助性工具为3级；威胁生命，需紧急处理为4级；死亡为5级[12]。2）采用NCI⁃CTCAE 4.03评估两组HFS严重程度，共4个级别，无异常为0级，轻微皮肤变化或皮炎、无疼痛为Ⅰ级，皮肤改变伴疼痛、限制日常生活活动为Ⅱ级，严重皮肤改变、限制自我日常生活活动为Ⅲ级[13]。3）采用EORTC QLQ C30评定两组生活质量，该量表Cronbach's α系数为0.8以上[14]，包括功能维度（5个条目）、整体生活质量（1个条目）、症状维度（3个条目）和单项测量项目（6个条目）4个方面，共15项。4）采用STS量表评估间断性手足低温疗法的耐受性和安全性[15]。

1.2.4 统计学方法

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以均数（四分位数）[M（P25，P75）]表示；定性资料以例数、百分比（%）描述，行χ2检验；CIPN和HFS发生率及严重程度行Mann⁃Whitney秩和检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" 结果

2.1 两组病人干预2、4、6个周期后CIPN发生情况比较

两组病人化疗期间均未出现CIPN≥3级者。干预2个周期后两组CIPN发生率及严重程度差异无统计学意义（Pgt;0.05）；干预4、6个周期后，试验2组CIPN发生率及严重程度均低于试验1组，差异有统计学意义（Plt;0.001）。详见表2。

2.2 两组病人干预2、4、6个周期后CHFS发生情况比较

两组病人化疗期间均未出现HFSⅢ级者。干预2个周期后两组间HFS发生率及严重程度差异无统计学意义（Pgt;0.05）；干预4、6个周期后试验2组HFS发生率及严重程度均低于试验1组，差异有统计学意义（Plt;0.001）。详见表3。

2.3 两组病人干预2、4、6个周期生活质量比较

干预2个周期后两组病人生活质量差异均无统计学意义（Pgt;0.05），干预4、6个周期后试验2组躯体功能、情绪功能、社交功能、总体健康状况、疲劳及失眠方面差值均低于试验1组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05）。见表4。

2.4 两组干预期间安全性比较

试验2组4例主观耐受1级，但可持续，其余病人均可耐受。

3" 讨论

3.1 间断性手足低温疗法可降低乳腺癌化疗病人CIPN的发生

本研究结果显示，干预2个周期后两组CIPN发生情况差异无统计学意义（Pgt;0.05），干预4、6个周期后试验2组CIPN发生率及严重程度均低于试验1组，差异有统计学意义（均Plt;0.001），表明较低温度的间断性手足低温疗法可有效降低CIPN发生并减轻其严重程度。Beijers等[16]研究-30 ℃冷冻疗法于3个化疗周期后才有临床意义，而于4个周期及之后有更明显改善效果。Griffiths等[17]使用-30～-25 ℃的温度进行干预，34%的病人对冷不耐受；McCarthy等[18]使用-30～-25 ℃温度，66%病人不耐受，经调整使用-4～-10 ℃温度后仍有60%不能耐受。因此，为避免病人因不耐受退出试验，本研究在已有冷疗研究基础上做间断处理，结果显示所有病人均可耐受。间断性手足低温疗法预防CIPN的发生可能原因为：1）CIPN与远端神经末梢的轴突变性有关[19]，紫杉类药物在治疗期间损伤神经元和非神经元细胞中的线粒体，使线粒体轴突运输受损[20]，出现轴突变性或病变致CIPN，此外，该药物还影响营养物质、mRNA等运输，手足部神经元因高度依赖营养物质最先受到影响而出现症状。低温疗法可通过收缩外周血管，减少四肢末端血流量，降低手足部紫杉醇药物的蓄积，缓解线粒体轴突运输受损程度，在一定程度上保障了营养物质向手足部运输，进而减少CIPN发生。2）CIPN与紫杉类药物诱导的炎症反应有关[19]：药物在治疗过程中激活Toll样受体（TLR4），增加促炎因子表达，促进巨噬细胞向背根神经节（DRG）浸润[21]，导致炎症反应，产生神经性疼痛。低温可抑制紫杉类药物诱导的细胞（脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞）应激，减少DRG中巨噬细胞浸润，从而减轻神经炎症[22]。3）研究显示，当人处于冷环境中，为避免体温过低，会消耗脂肪和碳水化合物诱导热量增加，二者的加速消耗会促进人体代谢。而-30～-20 ℃间断性手足疗法降低CIPN发生效果优于-10～0 ℃的原因可能是相同时间内较低的温度致人体皮肤温度下降更低[23]。因此，需消耗更多脂肪和碳水化合物以维持体温恒定，从而促进人体代谢，减少药物在四肢末梢蓄积，降低CIPN发生。

3.2 间断性手足低温疗法可显著降低乳腺癌化疗病人HFS的发生

本研究结果显示，干预4、6个周期后试验2组HFS发生率及严重程度均低于试验1组，差异有统计学意义（均Plt;0.05）。表明较低温度的间断性手足疗法更能有效减少HFS发生。与Shigematsu等[11]冷冻治疗显著抑制乳腺癌病人手足肿胀、手指疼痛等结果一致。间断性手足低温疗法预防HFS发生的原因可能为：1）中重度HFS发生与外周血液循环、汗液排泄等有关[24]，外周血液循环丰富，四肢末梢温度升高，促进化疗药物随汗液排泄，而汗液排泄可致药物堆积在皮肤表面，渗透进角质区和更深层皮肤[25]，因手足部具有较丰富的汗腺，所以多聚集在手足部皮肤表面，致HFS。低温疗法可致血管收缩，血流量减少，降低皮肤表面温度，减少汗液排泄，减轻皮肤毒性。2）研究显示，HFS是由环氧化酶（COX⁃2）介导的炎性反应[7]，紫杉类药物会激活人体COX⁃2通路，诱导手掌和脚底部分的COX⁃2过表达[26]，释放大量炎性因子致HFS发生。低温疗法可抑制紫杉类药物诱导的细胞应激，降低炎性反应，与预防CIPN的炎性反应机制一致。而-30～-20 ℃温度的间断性手足疗法效果更显著原因可能为温度较低，其收缩血管更明显、汗液排泄更少及降低神经炎症作用更突出。

3.3 间断性手足低温疗法可显著改善乳腺癌化疗病人生活质量

本研究结果显示：1）干预6个周期后，两组病人生活质量各项评分均有不同程度下降，提示化疗诱导的CIPN及HFS会影响病人生活质量；2）试验2组在干预4、6个周期后躯体功能、情绪功能、社交功能、总体健康状况、疲劳及失眠方面得分差值均低于试验1组，差异有统计学意义（均Plt;0.05），表明-30～-20 ℃间断性手足疗法更有助于改善病人生活质量；3）伴随化疗药物剂量的累积，CIPN及HFS症状日渐严重，病人躯体功能和总体生活质量呈下降趋势，疲乏、失眠及情绪问题逐步加重，病人社交功能随之下降，与Bonhof等[27]研究结果一致。吴婷等[28]研究表明，躯体功能、情绪功能、社交功能与总体健康状况与CIPN引起的手脚麻木等症状及对日常活动的影响呈负相关；疲劳、失眠与总体健康状况与CIPN手脚麻木等症状及对日常活动的影响呈正相关，与本研究结果一致。间断性手足低温疗法能够改善病人CIPN及HFS发生率及严重程度，减轻手脚麻木、肿胀、疼痛，甚至破溃等症状及发生，缓解病人对肿瘤的焦虑、抑郁心理，进一步改善病人失眠，促进其躯体功能及总体生活质量的提高。而-30～-20 ℃温度更能有效预防CIPN及HFS发生，因此提高病人生活质量效果也更优。

4" 小结

综上所述，对手足低温疗法做间断处理，所有病人于化疗期间均无退出且无不良反应，表明该方法具有良好的耐受性和安全性；间断性手足低温疗法温度较低更能有效降低乳腺癌病人紫杉类药物致CIPN和HFS的发生，进而提升病人生活质量水平。但本研究尚有不足之处：仅针对紫杉类药物诱导的CIPN进行研究；白蛋白紫杉醇药物生产厂家不同，质量不一，结果可能有偏差；未进行随访，其远期效果需进一步验证。

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