中药有效成分干预肝性脑病的研究进展

摘要：肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）又称肝性昏迷，是指严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，是慢性肝病和急性肝衰竭的常见和严重并发症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。国内外研究表明HE患者的临床和经济负担大，它损害了患者生活质量、和死亡率。目前临床中主要通过药物、人工肝及肝移植治疗，但在治疗的同时会存在高复发率与低生存率问题。中药在提高治疗肝性脑病综合疗效、减少不良反应方面具有独特优势，其含有的多种有效成分可通过抑制神经炎症和氧化应激发挥抗氧化作用、神经保护作用以及护肝作用。本文对肝性脑病相关信号传导通路的研究文献进行了总结，并梳理了黄酮类、酚类、多糖类中药有效成分通过以上信号通路干预肝性脑病疾病进程的机制，为有效利用中药有效成分研发治疗肝性脑病药物提供理论参考依据。

关键词：肝性脑病；有效成分；信号传导；中草药

中图分类号：R575 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）12-0092-06

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉－体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征^［1］。HE可表现为广泛的神经和精神障碍，范围从情绪和睡眠的改变到神经肌肉症状，从扑翼样震颤、共济失调到肝昏迷^［2］。国外数据研究表明HE住院的发生率持续上升，在肝炎后肝硬化患者中，在肝硬化中，HE的1年，5年和10年累积发生率分别在0％～21％，5％～25％和7％～42％之间^［3］。

因此，除了早期诊断外，针对与肝性脑病进展有关的分子机制探索更多有效的治疗方案与药物对改善肝性脑病患者预后具有重要意义，随着中医药研究的发展，越来越多的研究发现，中药有效成分是中药发挥药物作用的物质基础，中药在肝性脑病治疗中展现了显著疗效和良好的安全性，能参与疾病发展进程的诸多方面，例如醒脑静注射液，麝香复方注射液等。越来越多的循证医学研究发现，以中药及中药有效成分为主要成分的治疗药物在肝性脑病的治疗中有显著疗效和良好的安全性，而信号传导通路是疾病发生发展的重要分子机制，本文总结了与肝性脑病相关的信号通路，并探讨中药活性成分靶向信号通路的作用机制，为中药治疗肝性脑病提供新的参考。

1 肝性脑病相关信号通路

1.1 TLR 4/NF-κB通路 TLR4是Toll样受体家族的成员，参与先天免疫，并通过识别脂多糖（LPS）或细菌内毒素介导炎症反应^［4］。TLR4可以识别多种类型的病原体或相关分子模式。它在细胞内传递病原体相关分子的刺激信号，并激活NF-κB，以间接调节促炎细胞因子、抗炎细胞因子和干扰素的表达，诱导ATP释放进一步激活P2X7受体，促进NLRP3炎症小体的激活，进而上调半胱氨酰特异性蛋白酶-1（caspase-1）的凋亡相关斑点样蛋白的分泌，促进炎症的发生^［5］。Arumugam等^［6-8］发现，炎性细胞因子和脂多糖可激活内皮细胞和小胶质细胞，进而刺激Toll样受体。氨暴露后，TLR4激活下游因子，包括NF-κB和MyD88依赖性途径，随后脑内细胞释放炎症介质，影响星形胶质细胞，导致其功能障碍，进而形成急性HE中的脑水肿，导致慢性HE中的神经行为缺陷。Bingjie^［9］认为，炎症是导致轻微型肝性脑病神经认知功能障碍的因素。TLR4抑制BMDMs/PMs/小胶质细胞/星形胶质细胞的活化，以抑制全身和神经炎症的可能机制，从而改善MHE的神经认知功能障碍。

NF-κB是控制许多基因表达的主要转录因子，可调节细胞生长、免疫力和介导炎症反应，NF-κB的激活通过两个不同的信号途径发生它们分别被称为经典和非经典途径，通常由应激信号或病原触发；（1）经典途径：经典途径被TNF-α、刺激TNF受体、Toll样受体、以及T细胞受体和B细胞受体的配体等炎性细胞因子激活。当刺激物到达细胞时，会发生磷酸化，然后以蛋白酶体依赖的方式泛素化和降解其抑制蛋白，从而释放NF-κB，然后转移到细胞核，通过启动基因转录发挥作用^［10］。（2）非经典途径：NF-κB通路的激活导致NF-κB诱导激酶活化和磷酸化，降解蛋白酶体为p52，p52易位到细胞核以调节基因转录^［11］。HE的启动和发展有两个关键因素，即炎症和氧化应激，高氨血症会加剧氧化应激和神经炎症状况。TLR-4/NF-κB信号通路明显与HE发病机制有关，TLR-4是一种炎症反应成分，可调节NF-κB活化，NF-κB介导的促炎介质，调节肝细胞、Kupffer细胞和肝星状细胞中的免疫反应，从而导致促炎细胞因子级联的进展和Caspase-3等促凋亡标志物的激活，导致广泛的细胞凋亡^［12］。

1.2 MAPK通路

MAPK分为3种类型，称为细胞外信号调节激酶（ERK）、p38 MAPK和c-Jun-N末端激酶（JNK），可调节细胞凋亡和增殖^［13］。p38MAPK是丝裂原激活蛋白激酶家族的重要成员，p38MAPK通过介导STAT3通路发挥抗炎和抗氧化作用，可直接磷酸化STAT3-C末端的丝氨酸残基，参与免疫反应和细胞增殖、分化、迁移等多种生物反应和细胞凋亡^［14］。c-Jun-N末端激酶是丝裂原活化蛋白激酶家族成员，由多种刺激激活，通过磷酸化和激活转录因子来调节转录^［15］。此外，氨水平升高与HE高度相关，氨诱导一系列蛋白质的磷酸化，包括p38MAPK、细胞外信号调节激酶（ERK）1/2和c-Jun N末端激酶，这些激酶的激活导致钠依赖性谷氨酸/天冬氨酸共转运蛋白的下调，引发晚期细胞肿胀和谷氨酸摄取抑制，导致颅内压升高、炎症、线粒体通透性异常、氧化应激稳态破坏、能量代谢干扰和pH值改变，从而导致肝性脑病的发生^［16-18］。Khodir AE等^［19］认为HE诱导了肝和脑中caspase-8和TRAIL含量的显着升高，Caspase-8刺激TRAIL诱导的炎症信号，c-Jun-N末端激酶在在启动凋亡刺激后，相互作用并调节多种促凋亡和抗凋亡介质的活性，确保有效执行凋亡。因此，综上所述，抑制MAPK可以改善HE的认知功能。

2 中药有效成分治疗肝性脑病的作用机制

2.1 黄酮类化合物

2.1.1 白杨素 白杨素是一种黄酮类化合物，主要天然来源之一包括百香果、蜂蜜和蜂胶，白杨素及其衍生物是著名药材黄芩的主要成分^［20］。研究发现^［21］白杨素对HE大鼠具有神经保护作用，其作用表现为改善认知障碍、运动不协调及和改善肝功能；白杨素通过降低HE大鼠的高血氨，降低MDH的升高，使脑GSH的含量增加，抑制TLR 4/NF-κB通路介导的神经炎症和氧化应激，显著降低脑组织NF-κB含量和TLR 4表达，降低肝酶ALT、AST的含量，发挥其抗氧化作用、神经保护作用以及护肝作用。

2.1.2 二氢杨梅素 二氢杨梅素（DMY）是藤茶中含量最丰富的天然黄酮类化合物，具有广泛的药理作用。除了黄酮类化合物的一般特性外，DMY还具有保肝、神经保护等作用^［22］。Cheng等^［23］发现DMY通过降低促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的血清浓度，而显著升高IL-10的血清浓度，抑制NF-κB的活化以及p38MAPK、c-Jun-N末端激酶的磷酸化来发挥抗炎作用，从而恢复肝功能和脑组织功能，从而改善HE症状。

2.1.3 紫杉叶素 紫杉叶素（TX，也称为二氢槲皮素）是黄酮类化合物，其通过减轻神经和肝脏炎症、细胞凋亡和氧化应激来恢复肝功能和运动活性^［24］。TX下调AST、ALT、ALP和LDH浓度，改善高氨血症，并通过降低MDA、ROS，升高CAT和GSH，提高抗氧化能力，氧化应激已被证明可以激活NF-κB和炎症信号通路，从而导致炎症介质的产生，然而，通过提高抗氧化能力，有效减轻肝性脑病；此外，紫杉叶素口服后NF-κB、TNF-α、IL-1β、caspase-3和Bax表达下调，IL-10和Bcl-2表达上调^［25］。表明TX通过其抗炎作用减轻肝脏和神经炎症影响。以及抑制氨的过度释放，并最终逆转神经行为障碍。

2.1.4 柚皮苷 柚皮苷（naringin）是重要的天然黄酮类化合物，主要存在于葡萄柚等柑橘类水果中，以及一些药用植物中^［26］。柚皮苷具有抗氧化、抗纤维化、抗炎和抗癌特性。其对肝脏疾病的保护作用主要表现在抑制氧化应激、TGF-β的抑制，以及阻止肝星状细胞（HSC）的转分化，进而减少胶原的合成。抑制MAPK、toll样受体和TGF-β途径，从而减少ECM合成和沉积，抑制肝脏纤维化的进展^［27］。研究指出，柚皮苷对肝性脑病（HE）的改善作用是通过提高肝脏和大脑前脑源性神经营养因子（pro-BDNF）和BDNF水平，下调JNK/Bax/caspase-8的抗凋亡特性，逆转硫代乙酰胺诱导的肝性脑病^［28］。柚皮苷通过其抗凋亡特性改善了认知和运动障碍、冒险行为受损和焦虑行为，同时改善了TAA对大脑皮质和海马组织的影响。此外，柚皮苷显著降低了血清ALT和AST活性，以及血清ALP、GGT和胆汁水平，同时降低了肝脏和大脑JNK的水平，降低了TAA引起的高氨血症现象。

2.1.5 桑黄素 桑黄素是一种存在于许多膳食植物中的类黄酮，在各种氧化应激相关疾病中表现出强大的抗氧化活性^［29］。实验研究结果显示^［30］桑黄素作用的机制是通过减轻氧化应激以及减少的表达和促炎细胞因子的产生，其中桑色素抑制丙二醛和一氧化氮水平升高，并将肝还原型谷胱甘肽恢复至正常水平。因此，桑黄素可能被认为是改善各种病因引起的肝组织损伤和纤维化的潜在治疗工具。此外，有动物实验表明^［31］桑黄素具有改善肝功能，减轻脑/肝组织损伤，并减少HE对两个器官的细胞凋亡和炎症损伤作用，这主要通过抑制脂质过氧化、恢复抗氧化剂以及减轻炎症和细胞凋亡来介导，此外，桑黄素减弱了TAA诱导的AST、ALT和氨水平。对HE并发症具有良好的效果。

2.2 酚类

2.2.1 白藜芦醇 白藜芦醇（resveratrol RSV）是一种酚类化合物，由葡萄等种子植物家族的各种成员产生，具有保护心脏、抗炎和抗氧化的特性^［32］。RSV可以激活SIRT 1，SIRT 1^［33］属于sirtuine蛋白家族，SIRT 1通过组蛋白和非组蛋白乙酰化参与表观遗传过程，其调节途径与炎症、细胞活力、衰老以及代谢相关。Archita Khanna研究结果表明^［34］RSV能够通过SIRT1逆转CA1树突萎缩，使MHE相关的记忆损伤和运动障碍恢复正常。而RSV对神经炎症的保护作用是通过抑制ROS的产生和MAPK信号转导通路，并通过组蛋白脱乙酰化抑制NF-κB和使SIRT 1的信号转导通路失活，从而减轻应激反应，发挥抗炎作用^［35］。

2.2.2 没食子酸 没食子酸（GA）是一种酚酸，与多种神经系统疾病有关。它是一种次级代谢产物，以游离态或酯的形式存在于植物界中，具有抗氧化、抗菌、抗炎和抗癌等作用^［36］。Leila Jafaripour等^［37］认为：GA可通过增加抗氧化能力、增加线粒体质量和脂肪酸代谢激活AMPK，增加细胞内AMP水平来产生ATP的分解代谢途径，有效改善胆管结扎肝性脑病大鼠的认知、记忆力和焦虑状态。

2.2.3 丁香酸 酚类化合物丁香酸是来自食用植物和水果的主要苯甲酸衍生物品，具有保肝和抗氧化活性，存在于中药豆蔻中^［38］。丁香酸通过降低氨、AST、ALT、ALP、LDH，降低氧化应激（降低MDA、ROS，升高SOD和GSH），有效缓解硫代乙酰胺所致的肝损伤。丁香酸还通过抑制TNF-α、IL-1β、NF-κB和升高IL-10来减轻炎症损伤，使caspase-3在肝脏和脑组织中的表达也下调。丁香酸降低了氨浓度，并保留了星形胶质细胞和肝细胞的结构，证实了丁香酸对行为障碍的逆转作用，丁香酸在抑制高氨血症的同时，通过减轻肝毒性标志物，发挥抗氧化、抗炎作用。这对HE大鼠具有肝保护和神经保护作用^［39］。

2.3 多糖类

2.3.1 枸杞多糖（LBP） 枸杞多糖（LBP）是传统中草药和功能食品中最具功能性的活性成分之一，枸杞（茄科），富含多糖，许多研究报告了LBP的健康益处，例如抗氧化、神经保护、保肝和免疫调节等作用^［40］。TNF-α和IL-6以及氨是HE发病的重要通信信号，TAA的中毒后会提高p38 MAPK和ERK的磷酸化水平，而用LBP预处理减弱了氨或细胞因子诱导的小胶质细胞中p38 MAPK和ERK磷酸化形式的增加，LBP预处理通过MAPK调节改善了氨或细胞因子诱导的小胶质炎症和细胞死亡，此外，TAA中毒后，NF-κB的激活与肝体炎症和凋亡的发生一致，并通过LBP的消耗而改善炎症^［41］。氨的增加与炎症的发生呈正相关，肝脏和血清中促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）水平显著升高，表明TAA中毒造成了强烈的炎症环境^［42］。DeLella Ezcurra等^［43］发现外周血清和脑中TNF-α和IL-6水平的升高与异常的认知和运动功能有关，然而LBP通过减少TNF-α和IL-6的产生改善小鼠的行为活动和脑损伤^［44］。表明LBP可多水平、多环节地阻止HE的进展。

2.4 萜类化合物 冬凌草素（Ori）是一种活性萜类化合物，冬凌草素具有广泛的药理特性，包括抗癌、抗炎、肝肾活性以及心脏保护保护活性等^［45］。Evangelos Kalaitzakis等^［46］发现胰岛素抵抗可能与HE的发病机制有关，据报道^［47］，Ori具有有效的抗胰岛素抵抗作用。Fangfang Wen等^［48］研究发现MHE大鼠空腹血糖水平和血清胰岛素水平显著升高，长时间接触高胰岛素血症会引起外周胰岛素抵抗（IR）甚至脑IR，MHE大鼠发生IR并引起认知障碍，Ori可降低血糖水平，缓解胰岛素抵抗；MHE诱导的IR可导致中枢神经系统（CNS）突触缺陷，而Ori改善MHE大鼠的IR，减少了MHE大鼠的自噬体形成和突触丧失，并改善了认知功能障碍；此外，Ori通过PTEN的下调，Akt的磷酸化和自噬的抑制来阻断IR诱导的突触缺陷，抑制磷酸化的激活可恢复突触蛋白合成和自噬失活，从而改善MHE学习和记忆性能。

3 总结与展望

中医学对肝性脑病的病名没有明确记载，其症状多与中医“神昏鼓胀”的范畴相应。“浊毒致病”为肝性脑病发病的核心关键，“浊”在“湿”“痰”“瘀”“虚”的基础上兼夹衍变，为湿痰瘀虚日久积聚而成^［49］。以中医辨病论治及辨证论治为基础，临证时常采用疏肝息风、清心开窍、健脾化湿、滋阴潜阳、通腑泄浊五法以防治肝性脑病^［50］。中药也因其广泛的抗肝性脑病活性，成为越来越多学者研究的热点。归纳本文可知：（1）白杨素、二氢杨梅素、紫杉叶素、柚皮素及桑黄素、枸杞多糖可通过抑制TLR 4/NF-kB或MAPK，使TNF-α和IL-6产生的减少，抑制NF-kB通路介导的神经炎症和氧化应激，抑制NF-kB的活化以及p38MAPK、JNK的磷酸化来发挥抗炎作用，降低了肝酶ALT、AST的含量，发挥其抗氧化作用、神经保护作用以及护肝作用。（2）白藜芦醇通过抑制MAPK信号转导通路，并通过组蛋白脱乙酰化抑制NF-kB和使SIRT 1的信号转导通路失活，从而减轻应激反应，发挥抗炎作用。（3）没食子酸可通过增加抗氧化能力、增加线粒体质量和脂肪酸代谢激活AMPK，增加细胞内AMP水平来产生ATP的分解代谢途径，改善肝性脑病大鼠的认知、记忆力和焦虑状态。（4）丁香酸通过抑制TNF-α、IL-1β、NF-kB和升高IL-10来减轻炎症损伤，使caspase-3在肝脏和脑组织中的表达也下调，抑制高氨血症。（5）冬凌草素通过抑制Akt的磷酸化和自噬的来阻断IR诱导的突触缺陷，抑制磷酸化的激活可恢复突触蛋白合成和自噬失活，从而改善MHE学习和记忆性能。总的来说，中药有效成分治疗HE取得了一定的成果，但目前研究也存在以下不足：（1）大部分中药有效成分作用靶点不一，且对于这方面的药理研究过少，大部分动物实验局限作用于某个靶点，未能兼顾其他靶点，难以全方面挖掘中药有效成分可能存在的药理作用机制。（2）中药运用在临床上以组方为主，按照君臣佐使配伍规范，其增效，或解毒，抑或使毒性增加，肝性脑病是临床上难治的急危重症，大部分的研究局限于动物实验，缺乏临床试验的验证。因此，针对中药的研究任重而道远；今后要更深入挖掘中药有效成分，增加相应药物组方的临床试验，并扩大研究范围，以期挖掘更多疗效机制中相关作用靶点，为应用中药有效成分研发出有效制剂提供理论依据。

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（收稿日期：2024-06-11）