百合地黄汤及其类方治疗抑郁症的研究进展

摘要：抑郁症是一种常见的精神疾病，对患者的身心健康造成了极大的影响。百合地黄汤及其类方作为《金匮要略》中的经典方剂，近年来越来越多的被使用到抑郁症的治疗当中。通过对百合地黄汤及其类方治疗抑郁症的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。

关键词：抑郁症；百合地黄汤；百合知母汤；百合鸡子汤

中图分类号：R749.4+1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）12-0088-04

百合地黄汤及其类方首载于《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治第三》，原文中主治疾病为百合病及其变证，因其症状表现的精神恍惚，沉默喜静，寡言少语、饮食及行为失调、睡眠障碍、感觉失常与现代抑郁症中的情绪、行为、睡眠等症状相契合^［1］，近年来在临床上已被广泛地应用于抗抑郁治疗，并被研究证实具有改善抑郁的作用。本文通过系统地梳理相关文献，从机制研究、临床研究两方面对百合地黄汤及其类方进行综合分析，旨在探讨百合地黄汤及其类方治疗抑郁症的可能机制，以期为后续临床研究提供新的视角。

1 百合病及其类方的抗抑郁机制研究

1.1 调节神经递质水平 单胺类神经递质是最先提出的抑郁症发病机制假说，目前研究也最为广泛。大脑中的神经递质主要包括去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），其功能失调与抑郁症的发生密切相关^［2］。刘奇等^［3］研究发现，百合知母汤可以通过上调血清及大脑皮质中5-HT、NE的水平，改善慢性温和不可预见性应激（CUMS）结合孤养大鼠行为，发挥抗抑郁作用^［3］。薛剑等^［4］实验认为百合地黄汤可以提升CUMS大鼠海马内NE、5-HT、DA含量，降低单胺氧化酶水平，百合地黄汤的抗抑郁作用与抑制单胺氧化酶活性，从而提升大鼠海马内单胺类神经递质含量有关。此外，潘文超等^［5］研究发现，百合地黄汤可以改善诱导的阴虚内热行为，提升大鼠血清中神经递质NE、5-HT、DA及γ氨基丁酸（GABA）水平，发挥抗抑郁作用。

1.2 抑制炎症因子 抑郁症的发病与机体的炎症状态有关，促炎性细胞因子水平的上升，是目前判断抑郁症发病的标志物之一，常见的促炎性细胞因子包括IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α等^［6］。周湘乐^［7］研究发现百合地黄汤能够下调血清IL-1β含量，提高海马5-HT水平，显著改善CUMS大鼠的抑郁样行为学表现。作为潜在的抑郁症炎性标志物，NOD样受体热蛋白结构域3（NLRP3）炎症小体能够介导中枢神经炎症反应，引起脑内神经递质改变及抑郁症状的出现。赵洪庆等^［8］研究发现，焦虑性抑郁症大鼠海马NLRP3，ASC，Caspase-1表达显著增加，同时血液与海马组织中的炎症因子IL-1β，IL-6，IL-18升高，提示NLRP3炎症小体激活能够诱导外周及中枢炎症因子的产生，而百合地黄汤的干预能够抑制模型大鼠NLRP3小体激活。IL-4属于血清抗炎性因子，它可以通过抑制IL-1β表达来调节IL-1β诱导的抑郁行为，抑制炎症的发生和发展。王海兰^［9］研究发现，百合地黄汤能够有效提升SD大鼠血清IL-4含量，促进大鼠海马区DA阳性表达，改善大鼠抑郁状态。在合方研究^［10］中也发现百合地黄汤合酸枣仁汤能够通过抑制模型大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1的过度分泌及增加脑海马BDNF含量，改善CUMS大鼠的行为学表现。

1.3 调控下丘脑-垂体-肾上腺素轴 长期应激会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalmic-pitu-itary-adrenal axis，HPA）过度激活，皮质酮（CORT）和血清促肾上腺皮质激素（ACTH）大量分泌，进而造成对海马区等脑区结构功能损伤是导致抑郁的机制之一。环磷酸腺苷（cAMP）作为细胞内重要的第二信使，对HPA轴存在调节作用^［11］。周小如等^［12］研究发现，百合地黄汤各剂量组能明显改善抑郁模型小鼠的抑郁样行为，并同时改善抑郁模型小鼠HPA轴激活的状态，提升抑郁模型小鼠海马cAMP含量，百合地黄汤抗抑郁作用机制可能与抑制应激状态下HPA轴功能亢进以及提高海马cAMP含量有关。

1.4 改善神经可塑性，保护海马神经元 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是中枢神经系统中重要的神经营养因子，在神经元生长与存活过程中必不可少，它的表达和功能异常与抑郁症的产生密切相关。百合地黄汤能够在改善大鼠海马区单胺类神经递质及其代谢产物浓度的同时，显著提升大鼠脑内海马内侧前额叶皮质中Bc1-2、BDNF、CREB和P-CREB的蛋白表达水平，预防和抑制神经元的凋亡^［13］。赵洪庆等^［14］实验发现，高剂量百合地黄汤干预可以显著提升海马GluA1、GluA2及p-CREB、BDNF表达，恢复突触复杂性，百合地黄汤通过激活海马AMPA受体表达，修复突触可塑性损伤，来发挥抗焦虑抑郁作用。同时，高剂量百合地黄汤也能增加海马突触结构蛋白突触素1，突触后致密蛋白95，功能蛋白突触囊泡蛋白及认知缺陷突触相关蛋白的表达，通过调控海马神经元突触可塑性改善焦虑和抑郁行为^［15］。百合知母汤较百合地黄汤滋阴清热之力更强，研究^［16］发现百合知母汤能改善抑郁大鼠的快感缺失及绝望状态，增强海马组织神经元再生和修复，其抗抑郁效应机制与抑制HPA 轴亢进及上调海马区TrKB、BDNF mRNA的表达有关。抑郁会导致大鼠海马神经元细胞出现损伤，袁志鹰等^［17］通过研究百合鸡子汤对CUMS大鼠海马细胞超微结构影响发现，百合鸡子汤可以有效改善大鼠学习记忆功能，减轻海马神经元结构损伤。该团队另一项研究^［18］则发现百合鸡子汤能够上调CUMS大鼠前额叶皮质组织的BDNF、p-TrkB、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表达，其抗抑郁作用机制可能与BDNF/TrkB及其下游的PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。

1.5 改善肠道菌群失调 肠道菌群通过调节肠-脑轴，来维护神经、代谢及免疫系统的稳定，对人体产生多方面的影响，而肠道微生物则能够通过影响迷走神经、激活免疫系统、调控HPA轴、影响代谢通路及其产生的微生物代谢产物，来调节肠-脑轴的功能^［19］。

魏婷^［20］研究发现，随机不可预见性刺激可造成抑郁模型大鼠肠道菌群的原有结构失衡及代谢活力改变，而百合地黄汤、百合单煎液及地黄单煎液均能够在不同程度上调节大鼠肠道菌群的整体结构与代谢功能，百合地黄汤的抗抑郁作用或许与改变肠道菌群结构，调节代谢有关。同时，地黄单煎液与百合地黄汤均可在一定程度上保护受损的PC12神经元细胞，尤以低浓度地黄单煎液及中浓度百合地黄汤效果为佳，其作用机制或许与抗氧化应激能力和Tau、BDNF及CREB的表达相关。

1.6 调节代谢 近年来许多研究者选择以代谢组学的角度研究百合地黄汤及其类方的抗抑郁机制，并取得了一定进展。冯雪等^［21］对抑郁大鼠的血清及粪便进行代谢组学分析发现，百合地黄汤可能是通过调节氨基酸、类固醇激素和甘油磷脂等代谢改善大鼠的抑郁样行为。谷硕^［22］研究发现百合地黄汤的抗抑郁机制可能与对脂质、有机酸和苯类化合物的调节相关；并筛选出CUMS大鼠潜在的生物标志物L-谷氨酸，认为百合地黄汤可能通过调节抑郁大鼠大脑中的黄嘌呤和腺嘌呤的含量发挥治疗作用。刘职瑞等^［23］通过分析百合知母汤对模型大鼠血清中内源性代谢物的影响发现，百合知母汤通过调控脂肪酸酰胺代谢、苯丙氨酸代谢、甘氨酸代谢及脂质代谢 4 条代谢通路协同发挥抗抑郁作用。CUMS抑郁大鼠粪便中的谷氨酸和乳酸含量与正常大鼠存在明显差异，高川等^［24］研究发现，百合鸡子汤能够提升模型大鼠粪便中谷氨酸含量，并相应降低乳酸含量，认为百合鸡子汤的抗抑郁作用可能与调节谷氨酸和乳酸代谢有关。朱小敏等^［25］通过核磁共振代谢组学技术分析CUMS抑郁模型大鼠垂体组织中小分子化合物的代谢变化发现，抑郁能够显著改变CUMS大鼠垂体组织中的代谢物谱，百合鸡子汤可能通过天冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸代谢，D-谷氨酸、D-谷氨酰胺代谢，精氨酸合成，牛磺酸、亚牛磺酸代谢等途径发挥抗抑郁作用。

2 百合地黄汤及其类方抗抑郁临床研究

百合病诸方包括百合地黄汤、百合知母汤、百合鸡子黄汤、百合滑石散、栝楼桂枝汤、及外治的百合洗方等。查阅近年相关文献，其中百合地黄汤、百合知母汤及百合鸡子黄汤目前在临床治疗抑郁症上应用的较广，目前在临床上主要应用于脑卒中后抑郁、围绝经期抑郁症及阴虚型抑郁症的治疗。

2.1 脑卒中后抑郁 脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中患者最常见的神经心理障碍，多发生于中风后一年内，其主要特征是持续性的情绪低落及兴趣减退，可能伴随疲劳、注意力下降、自我价值感丧失、睡眠障碍等症状，严重危害患者身心健康^［26］。王聪等^［27］对60例PSD患者使用百合地黄汤合方对照西药研究发现，在治疗8周后患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分及美国国立卫生研究所卒中量表评分（NIHSS）均较治疗前下降，中药组谷氨酰胺、谷氨酸、胍基乙酸的表达强度均明显降低，中药组治疗有效率（93.33%）显著高于西药组（70.00%），百合地黄汤合方能够有效调节患者抑郁情绪、神经功能及血清代谢组学。在百合知母汤的临床研究^［28］中也发现，百合知母汤联合针灸治疗后，PSD患者的HAMD、NIHSS评分降低，Barthel指数评分提升，百合知母汤联合针灸治疗可有效改善PSD患者的神经功能缺损，调节抑郁状态，提升日常生活能力。血液流变学做为医学生物物理学的主要诊测手段，是观察脑梗死发生、发展及预后的重要检测指标^［29］。研究^［30］发现，百合知母汤在改善PSD患者HAMD、NIHSS及中医证候症状评分的同时，能够有效降低患者全血黏度高切和全血黏度低切水平；百合知母汤在改善PSD患者神经功能，降低抑郁水平的基础上，能够有效调节血液流变学指标，改善血液流动性。

2.2 围绝经期抑郁症 在女性生命周期中，围绝经期被认为是抑郁症发展的关键时期，在这个阶段具有很高的发病率。除却典型的抑郁症状外，围绝经期抑郁症（perimenopausal depression disorder，PDD）又伴有如潮热、盗汗、睡眠障碍、激素失调等更年期特异性症状^［31］。研究^［32］发现，在使用百合地黄汤合方治疗PDD2个月后，患者的负性情绪评分及促黄体生成素、促卵泡激素、雌二醇、5-HT、NE、DA水平均较治疗前得到明显改善，百合地黄汤可以有效改善患者焦虑、抑郁状态，调节激素水平。郑琳等^［33］在应用百合知母汤加味治疗90例PDD患者8周后发现，患者的HAMD及更年期综合征评分显著降低；百合知母汤能够提升患者血雌二醇、5-HT及BDNF水平；并下调卵泡刺激素、黄体生成素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、肾上腺皮质酮（CORT），在减轻患者抑郁情绪，调节性激素分泌的同时，影响5-HT、BDNF、ACTH、CORT表达。

2.3 阴虚型抑郁 百合病的核心病机为心肺阴虚内热，目前临床上使用百合地黄汤治疗阴虚型抑郁症取得了不错的疗效。黄菁^［34］使用百合地黄汤联合针刺治疗阴虚内热型百合病发现，60例患者在治疗1个月后，HAMD评分及中医证候评分显著降低，百合地黄汤能够改善阴虚内热型百合病患者的抑郁症状。关桂霞等^［35］对72例阴虚型抑郁障碍相关性失眠患者使用百合地黄汤联合盐酸曲唑酮治疗也发现，百合地黄汤联合盐酸曲唑酮可以在减轻患者抑郁情绪，改善睡眠障碍同时，减轻药物的不良反应。魏娅男^［36］使用百合地黄汤与阿普唑仑联合治疗失眠合并轻中度抑郁患者发现，研究组患者的匹兹堡睡眠质量指数量表评分降低，入睡潜伏期缩短，稳定睡眠比例提升不稳定睡眠及快速眼球运动睡眠期睡眠的比例均降低；使用百合地黄汤能更好地改善失眠、缓解抑郁症状，调治阴虚内热证候。

3 小结

上述研究表明，百合地黄汤及其类方能够通过调节神经递质水平、抑制炎症因子、调控HPA轴、改善神经可塑性、调节肠道菌群失调、改善代谢等机制起到抗抑郁作用，但仍缺乏足够的临床证据，未来可以开展多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照实验来验证百合地黄汤及其类方治疗抑郁症的有效性和安全性，以便指导临床治疗。

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（收稿日期：2024-06-04）