参芪地黄汤加减联合西药治疗膜性肾病的Meta分析

摘要：目的 该研究旨在评估参芪地黄汤对膜性肾病（MN）的临床疗效，并为MN治疗提供思路及参考。方法 通过计算机在中国知网数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WF）、中国生物医学文献数据库（CBM）以及Pubmed、Medline、Embase、Cochrane图书馆进行检索有关临床上应用参芪地黄汤加减治疗MN的临床疗效观察试验。检索时间跨越至2024年5月1日。纳入文献方法学采用Cochrane进行风险评估和质量评价，使用RevMan5.3软件进行meta分析。结果 共纳入8篇随机对照试验文献，涉及520例膜性肾病患者，其中治疗组275例，对照组245例。参芪地黄汤联合常规西医疗法在治疗MN总体有效率方面高于单纯西医治疗组（RR=1.44，95%CI［1.28，1.61］，P<0.00001）。参芪地黄汤联合常规西医疗法在降低24h尿蛋白定量（MD=-1.30，95%CI［-1.80，-0.81］，P<0.00001）、提升血清白蛋白水平（MD=3.19，95%CI［2.35，4.04］，P<0.00001）、降低血肌酐（MD=-5.82，95%CI［-9.40，-2.23］，P=0.001）、降低尿素氮（MD=-0.40，95%CI［-0.53，-0.27］，P<0.00001）、改善中医证候积分（MD=-4.62，95%CI［-6.17，-3.07］，P<0.00001）方面均较对照组优势更明显。结论 参芪地黄汤加减联合常规西医治疗相较于单纯西医治疗，临床疗效更佳，值得应用推广。

关键词：膜性肾病；参芪地黄汤；meta分析；随机对照实验；中西医结合

中图分类号：R692 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2024）12-0040-07

膜性肾病（简称MN）是一种由自身免疫反应引起的疾病，主要影响肾小球，同时也是成人肾病综合征（NS）中最常见的疾病之一^［1］。目前，MN的发病机制还不完全清楚，但免疫复合物沉积在肾小球基底膜上是其核心病理，主要的病理特征包括：光镜下可见肾小球基底膜上出现钉突样改变。电镜下可见肾小球基底膜明显增厚，上皮细胞足突融合。这是由于免疫复合物沉积在基底膜上引起的变化。免疫组化可见补体C3和免疫球蛋白（如IgG）沉积在基底膜上。这些免疫复合物的沉积是MN发病的关键病理机制^［2-3］。临床上，MN的范围可以从约三分之一患者出现的无症状蛋白尿到其余三分之二患者出现的完全NS。具体可表现为每24 h蛋白尿>3.5 g，低白蛋白血症、水肿、高脂血症，或合并有血尿、高血压、血栓栓塞等其他症状。目前，西医对MN的治疗上多采用激素、免疫抑制、对症支持治疗等治疗方案来延缓MN进展，虽有一定疗效，但其带来的副作用以及也不容忽视，如复发率的升高、耐药性提带来的疗效下降、增加感染、高血压、消化道不耐受、远期可能增加肿瘤风险等^［4］。中医药历史悠久，联合西医治疗不仅有望提升疗效，还能有效减轻西药的不良反应及降低肾脏负担，二者具有互补优势。源自清代医家沈金鳌《沈氏尊生书》的参芪地黄汤，作为一种传统中医药方，已被证实在原发性肾病综合征等疾病治疗中表现出显著疗效。近年来，多位学者陆续展开研究，探讨了膜性肾病患者在西药治疗基础上联合应用参芪地黄汤的疗效，结果显示其具有显著疗效^［5］。并将其列为特发性膜性肾病中医实践指南（2021）治疗中高危MN患者推荐用药^［6］。然而，通过对现有的数据库进行检索，仍未报道有关参芪地黄汤治疗膜性肾病（MN）的系统评价。因此，笔者期望通过广泛搜索参芪地黄汤治疗MN相关的临床研究，并通过对结果数据的分析评价，以期为MN的治疗提供更具循证意义的证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）文献范围：中文和英文数据库中2024年2月1日前发表的有关参芪地黄汤治疗膜性肾病（MN）的临床随机或半随机对照实验。（2）研究对象：符合西医诊断标准，根据《肾活检病理学》^［7］（第3版）进行肾穿刺病理活检确诊为特发性膜性肾病，或未进行肾穿刺活检但血清PLA2R抗体阳性并排除其他继发性肾病的患者。（3）干预措施：对照组接受常规西医治疗，治疗组则在其基础上加用中药方剂参芪地黄汤进行干预。（4）结局评价：24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、血清PLA2R抗体滴度、血清白蛋白、中医证候积分等。文献基本情况可见表1。

1.2 排除标准 （1）非诊断为MN的文献。（2）非RCT设计。（3）设计不严谨、干预措施不符合规范的研究。（4）重复文献只保留一篇。（5）会议文献。

1.3 检索策略 为了全面检索相关文献，在中国知网数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WF）、中国生物医学文献数据库（CBM）以及Pubmed、Medline、Embase、Cochrane图书馆检索2024年5月1日以前的文献，以确保涵盖最新的研究成果。中文检索词如下：参芪地黄汤、膜性肾病、随机对照试验、疗效观察，英文检索词如下：shenqidihuangtang、Integrative Chinese and Western Medicine、membranous nephropathy、membranous kidney disease、Traditional Chinese medicine、Randomized controlled trial、Observation of therapeutic effects。

1.4 3文献筛选及质量评价标准 文献提取和筛选工作由两名研究人员独立进行，如发现某篇文献意见存在分歧，则由研究人员先进行讨论。若无法解决，则由第三名研究人员介入，进行最终裁定。在文献质量评价中，首先评估其是否为随机对照试验（RCT），检查RCT的随机分配方案、是否为盲法、数据的脱落和退出情况，并根据Cochrane偏倚风险评估工具进行评估。评估内容主要包括随机方法的选择、是否分配隐藏、是否为盲法、文献数据结果的完整性、是否有选择性报告和是否存在其他潜在偏倚。最后，再根据评估结果将文献划分为未知风险、低风险和高风险三类。

1.5 统计学方法 数据分析使用RevMan 5.3软件进行，异质性由I2、Q检验反应。异质性检验以卡方检验结果为依据。如P≥0.1，I2≤50%，选择使用固定效应模型；如P<0.1，I2>50%，则选择随机效应模型进行分析。对计数资料（如临床总有效率）使用RR、计量资料（24h蛋白尿定量、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、中医证候积分）使用WMD、不同测量单位则使用SMD进行分析。发表偏倚性则选择漏斗图进行展示，若左右对称分布则反应发表偏倚较小，可信度较高；反之，则暗示存在较大的发表偏倚，可信度较低。

2 结果

2.1 文献检索的结果 检索到115篇有关文献。通过剔除重复内容文献后，初步筛选文献标题、摘要和关键词，确定了31篇符合要求的文献。在接下来的筛选过程中，排除了17篇系统评价、综述和基础研究，最终阅读全文并纳入研究的文献为14篇。经过进一步的剔除重复文献数据和非RCT文献，最终得到符合本次研究要求的文献数量为8篇。具体的纳入研究文献的流程图见图1。

2.2 纳入文献基本特征 纳入8篇文献，涉及520例MN患者，其中治疗组有275例，对照组245例^［8-15］，2组的性别和年龄均不受特殊限定。治疗组使用中医方剂参芪地黄汤加减联合常规西医治疗，对照组则采取常规的西医疗法，各组的治疗时间跨度为3～6个月。具体的文献基本特征可见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的所有8篇文献^［8-15］经阅读分析，其基线具有可比性。在随机分组方面有3篇文献^{［8-9，13］}属风险性低（随机数字表）；5篇文献^{［10-12，14-15］}风险性未知（没有提及随机分组的方式）；在盲法方面共有5篇文献^{［8，12-15］}属风险性高（受试者签署知情同意书）；其余的3篇文献^［9-11］属风险性未知（盲法未提及）；在结果数据完整性方面：报道病例脱落的有3篇文献^{［9，14-15］}，其中一篇文献^［14］中说到有2例脱落，其中治疗组和对照组各有1例脱落。一篇文献^［9］对照组脱落2例；治疗组脱落1例。一篇文献^［15］在随访过程中，治疗组7例自动脱落，对照组6例自动脱落，上述文献失访数量均在可容纳范围内，风险性较小。另外5篇^{［8，10-13］}未出现病例失访的情况，风险性低；在选择性报告方面，纳入的文献结果完整，风险性低。纳入的8篇文献在其它偏倚方面属风险性未知（偏倚风险未提及）。风险评估详情见表2，图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率分析 纳入的所有文献^［8-15］，包括治疗组266例，对照组237例，均对其治疗的有效率进行了报道；经统计分析，结果显示：P=0.45>0.1，I2=0%，故不存在显著异质性，应选择固定效应模型。合并结果表明在治疗MN总有效率方面，西医常规治疗联合参芪地黄汤加减对MN患者疗效明显优于西医常规治疗（P<0.00001，RR=1.44，95%CI［1.28，1.61］，Z=6.32，P<0.00001），具体见图3。

2.4.2 24 h尿蛋白定量 共有7篇文献^{［8-10，12-15］}比较了患者治疗前后24 h尿蛋白定量的水平，其中治疗组206例，对照组207例，经分析，结果显示：P<0.00001，I2=86%>50%，其存在异质性，故选择随机效应模型。合并结果表明在降低MN患者的蛋白尿定量治疗方面，参芪地黄汤加减结合传统西医治疗方法明显优于仅采用传统西医常规治疗（MD=-1.30，95%CI［-1.80，-0.81］，Z=5.13，P<0.00001），具体见图4。

2.4.3 血清白蛋白 共有7篇文献^{［8-10，12-15］}比较了患者治疗前后血清白蛋白的水平，其中治疗组206例，对照组207例，经异质性检验，结果显示：P=0.15>0.1，I2=37%<50%，故不具有显著异质性，故选择固定效应模型。合并结果表明在提升MN患者血清白蛋白方面，参芪地黄汤加减结合传统西医的治疗方法优于仅采用传统西医常规治疗（MD=3.19，95%CI［2.35，4.04］，Z=7.40，P<0.00001），具体见图5。

2.4.4 血肌酐 共有4篇文献^{［8，10，12，14］}统计了该实验治疗前后患者血肌酐的水平，其中治疗组134例，对照组134例。经检验，P<0.00001，I2=92%>50%，故存在异质性，应选择随机效应模型。合并结果表明在降低MN患者血肌酐方面，参芪地黄汤加减结合传统西医的治疗方法优于仅采用传统西医常规治疗（MD=-5.82，95%CI［-9.40，-2.23］，Z=3.18，P=0.001），具体见图6。

2.4.5 尿素氮 共有3篇文献^{［8，12，14］}统计了该实验治疗前后患者尿素氮的水平，其中治疗组104例，对照组104例，经异质性检验，结果显示：P=0.14>0.1，I2=48%<50%，故不具显著异质性，应选择固定效应模型。合并结果表明在降低MN患者尿素氮方面，参芪地黄汤加减结合传统西医的治疗方法优于仅采用传统西医常规治疗（MD=-0.40，95%CI［-0.53，-0.27］，Z=5.92，P<0.00001），具体见图7。

2.4.6 中医证候积分 共有5篇文献^{［10，12-15］}统计了治疗前后患者的中医证候积分的变化情况，其中治疗组152例，对照组154例，经异质性检验，结果显示：P=0.04<0.1，I2=61%>50%，具有异质性，故选择随机效应模型。合并结果表明在改善MN患者中医证候积分方面，参芪地黄汤加减结合常规西医的治疗方法优于仅采用传统西医常规治疗（MD=-4.62，95%CI［-6.17，-3.07］，Z=5.85，P<0.00001），具体见图8。

偏倚检验 因临床总有效率结局指标最多，故偏倚检验以临床总有效率为指标，通过绘制漏斗图检验对其纳入的8篇文献^［8-15］检验是否存在发表偏倚。分析其是否存在发表偏倚风险。由生成的漏斗图可知，其结果呈左右不对称分布状态，可能存在一定的偏倚，通读文献分析可知，可能是治疗效应真实的异质性较高所引起。具体见图9。

3 讨论

膜性肾病是造成终末期肾脏病最重要的原因之一^［16］，西医对于MN的治疗上还是主要采用激素、免疫抑制剂等，但其带来的易耐药、易反复等副作用也成为一个较为棘手的问题。因此，早期干预延缓膜性肾病的进展具有重要意义。而中医疗法独具优势，提高患者整体免疫力的同时，还起到药效温和，副作用小的特点。二者结合，在延缓膜性肾病的进展方面则具有重要的意义。中医学中本无MN相对应的病名，但因为其所具有的水肿、蛋白尿、乏力、食欲不振等临床表现，通常将其归于“水肿”“尿浊”“虚劳”一类^［17］。本病病机大多与脾肾亏虚有关，并且多兼杂痰、瘀、风、湿、热等病理实邪^［18］。故在中医治法中，膜性肾病患者大多表现为肢体水肿，尿中泡沫多，面色少华，乏力短气，懒言，周身倦怠，腰酸膝软，口干咽燥，午后潮热，手足心热，舌淡红或红，苔薄或少苔，脉细数。证属水肿之气阴两虚，治法多选益气养阴之法，参芪地黄汤治之。

该方是沈氏在六味地黄丸滋补肾阴的基础上进行加减而来。被誉为“补气之最”的黄芪在该方中承担补气健脾固表的功效，熟地黄能益髓填精、滋补肾阴，党参则有健脾补肺、益气生津的作用，三药共奏肺脾肾全面补益之效。另外，山药和吴茱萸二者共为臣药，其中，山药可行固肾补脾之功，山茱萸则发补益肝肾、涩精止带之效；泽泻可渗湿利水，茯苓可健脾利湿，二者共同为佐药；牡丹皮可清热凉血化瘀，为使药。多药同用，能够共同发挥增强气血、健脾益肾、固精滋肾的效果。现代研究也表明，在减少膜补体攻击复合物诱导的方面，黄芪中的黄芪甲苷发挥出一定的作用，它对于保护基底膜的滤过功能，减少MN尿蛋白的排放都大有裨益^［20］。另有研究指出，参芪地黄汤可通过减缓肾脏纤维化进展、降低炎症水平以及维持肾小球滤过功能完整性等机制发挥出对MN的治疗作用^［21］。不仅如此，已有多篇研究观察到该方联与西药合用对于治疗糖尿病肾病、狼疮性肾炎、IgA肾病、慢性肾小球肾炎、肾性贫血等较单用西药的疗效更佳^［22-26］。然而，目前独立应用该方治疗膜性肾病的方式仍较罕见，多数情况下仍采用中西医结合治疗的方法，且大部分仍停留在观察水平，其发挥的具体作用机制仍不清楚，因此仍需要进一步深入发掘研究。

根据本meta分析结果显示，参芪地黄汤联合常规西药治疗可有效治疗MN，且在减轻患者蛋白尿程度、提升血清白蛋白水平、改善肾功能以及中医证候积分等方面都具有积极意义，同时也证实了参芪地黄汤发挥出的益气养阴之功效对于MN的治疗上具有较大的应用潜力和价值。然而，本研究也存在以下不足：本次所纳入的文献数量不足，文献质量水平不高，样本量较小，且多数没有具体阐明随机分组方法，未交代分配隐藏，缺乏长期的随访以评价复发率等。同时，部分亚组分析由于纳入文献量少，并且可能存在偏倚，使得可能存在得出结果较为片面的情况。因此，为了更加可靠地评估治疗效果，亟须展开更多高质量的随机对照试验，以确保研究设计的科学性、严谨性和安全性。通过积累更多的高质量数据，进行综合分析，以获得有价值的meta分析数据结果，从而对指导临床上治疗MN提供更全面可靠的依据和指导。

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（收稿日期：2024-06-29）