肺痿方治疗特发性肺纤维化的疗效及机制研究

摘要：目的 观察吴生元教授肺痿方治疗特发性肺纤维化的疗效及机制研究。方法 90 例患者随机分为治疗组（30 例）、对照组（30 例）、联合用药组（30 例），治疗组患者给予肺痿方，对照组患者给予吡非尼酮胶囊，在常规剂量吡非尼酮治疗的同时给予肺痿方治疗为联合用药组。检测临床症状、体征、肺功能、血气分析、肺部 HRCT、6 min步行距离、安全性指标、β（TGF-β1）、（IL-8）、（TNF-α）变化。结果 3组病例治疗后均能提高患者的6min步行距离（P<0.05）；3组病例治疗后患者的血气分析（PaO2、SaO2（%））、临床症状、中医证候疗效均有改善（P<0.05）；中医证候疗效联合用药组主症单项疗效优于治疗组、对照组（P<0.05），治疗组优于对照组（P<0.05），中医证候疗效次证单项疗效联合用药组优于对照组（P<0.05）；3组病例治疗前后肺功能、血气分析（PaCO2）、肺部听诊、胸部 HRCT、肺痿方组患者治疗前后TNF-α、IL-8、TGF-β水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；同时3组患者治疗期间，治疗前后肝肾功能等安全性指标均在正常范围，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 采用肺痿方联合吡非尼酮胶囊治疗特发性肺纤维化的临床效果显著，治疗方案安全可靠，值得临床推广应用。

关键词：肺痿方；肺纤维化；疗效及机制

中图分类号：R256.1 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2024）12-0036-05

特发性肺纤维化是呼吸系统常见病，临床症状表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳、吸气末爆裂音，最终发展为低氧血症和呼吸衰竭^［1］。特发性肺纤维化起病隐匿、进展迅速，预后极差，在诊断为 IPF 之后，平均存活时间为3年。目前大部分治疗特发性肺纤维化的西药毒副作用大、价格昂贵，且仍不能避免患者的病情加重，甚至危及生命；肺移植受到供体稀少、相关治疗费用高昂等多种因素的制约，并不能广泛使用。因此，急需找到一种对IPF治疗有效的方法，以期能减轻病患痛苦，延长患者生命。本研究在比较肺痿方与临床传统药物吡非尼酮治疗特发性肺纤维化患者的治疗中，取得较好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择 2021年12月—2023年9月在云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院肺病科门诊及住院的轻中度特发性肺纤维化患者90例为研究对象，采用随机数字法分为治疗组、对照组、联合用药组。治疗组30例，平均年龄（59±7.63）岁；平均病程（2.57±0.81）a。对照组30例，平均年龄（60±6.26）岁，平均病程（2.89±0.52a。联合用药组30例，平均年龄（61±6.96）岁；平均病程（2.92±1.27）a。联合用药组在常规剂量吡非尼酮治疗的同时给予肺痿方治疗，疗程治疗6个月。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）年龄≥18岁的IPF患者。（2）符合西医IPF临床诊断标准。（3）符合中医IPF临床诊断标准。（4）病情评估为轻度到中度。（5）同意参加本研究项目，并签署知情同意书。

1.3. 排除标准 （1）不符合西医诊断标准或中医证候诊断标准。（2）合并有心血管、脑血管、肝肾等严重原发病，精神类疾病等及传染病患者。（3）合并呼吸衰竭，肺心、肺脑及严重肺部感染者。（4）本人或监护人不同意加入本研究；不复合纳入标准，未按规定服药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。（5）过敏体质或本药成分过敏者。

1.4 方法 治疗组患者给予肺痿方（附片配方颗粒50 g，生黄芪50 g，炙麻黄15 g，细辛6 g，桂枝20 g，炙远志10 g，公丁香10 g，陈皮10 g，茯苓10 g，法半夏10 g，红景天20 g，桃仁15 g，石菖蒲10 g，大枣10 g，生甘草10 g）治疗，其中附片使用免煎剂，每袋 3 g，相当于15 g原药，其余药物在云南省中医院煎药室用煎药机煎煮，每剂煎煮3袋，每袋200 mL，每次服用一袋，温服，每天3次，饭后1 h服用。对照组患者给予吡非尼酮胶囊（商品名称：艾思瑞，由北京康蒂尼药业有限公司生产。【批准文号】：国药准字 H20133376。规格：100mg×54粒）治疗。具体用法：口服，初始用量为每次200 mg，每日3次，每次增加200 mg剂量，在两周时间内，将本品用量维持在每次600 mg，每日3次。联合用药组患者给予吡非尼酮胶囊（商品名称：艾思瑞，由北京康蒂尼药业有限公司生 产。【批准文号】：国药准字 H20133376。规格：100 mg×54 粒）治疗的同时，给予肺痿方治疗。两者服用间隔30 min以上。共治疗6个月。

1.5 观察指标 （1）比较3组患者治疗前、开始治疗后第 2、4、6 月时的临床症状（呼吸困难，喘息，动则喘甚，气短，胸闷，咳嗽）、体征（呼吸音、肺部啰音情况）、肺功能（FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、FEV1/预计值（%））、血气分析以及3组治疗前、治疗后的肺部 HRCT、分钟步行距离。（2）观察治疗组患者治疗前及治疗6月时静脉血清中的转化生长因子-β（TGF-β1）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）的变化情况。（3）观察3组患者治疗前、开始治疗后第 2、4、6 月时的安全性指标（体温、呼吸、心率、血压、肝功能、肾功能）。

1.6 统计学方法 采用 IBM SPSS 22.0 进行统计分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P 小于或等于 0.05 者将被认为所检验的判别有统计意义。其中，计量资料采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验等方法；计数资料采用校正卡方检验、Fisher 精确检验；等级资料采用 Ridit 分析，CMH 法。

2 结果

2.1 治疗前后中医症状评分比较 组间对比主症单项评分及总积分对比中，差异具有统计学意义（P<0.05），其中联合用药组优于治疗组、对照组（P<0.05），治疗组优于对照组（P<0.05），次证单项评分对比中，联合用药组优于对照组（P<0.05），其余两两对比差异无统计学意义（P>0.05）。组内对比：联合用药组及治疗组各单项中医症状评分以及总积分治疗前后对比，差异具有统计学意义（P<0.05），对照组除唇甲青紫、形寒肢冷评分外（P>0.05），其余评分治疗前后对比差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 3组治疗前后各项肺功能水平比较 3组治疗后各项肺功能水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 3组治疗前后各项动脉血气指标比较 治疗前3组各项动脉血气指标组间比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后3组PaO2、SaO2（%）与治疗前对比，差异具有统计学意义（P<0.05），而PaCO2治疗前后对比差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 3组治疗前后肺部CT值比较 治疗前后3组肺部CT值组间比较差异无统计学意义，治疗前（F=0.089，P=0.915），治疗后（F=0.053，P=0.949），治疗后3组肺部CT值与治疗前对比，差异不具有统计学意义（P>0.05），见表4。

2.5 3组治疗前后6 min步行距离 治疗前3组6 min步行距离组间对比差异无统计学意义，治疗前（F=0.153，P=0.858），治疗后（F=0.408，P=0.666），治疗后3组6min步行距离均较前增加，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.6 治疗组患者治疗前后TNF-α、IL-8、TGF-β1水平比较 治疗组患者治疗前后TNF-α、IL-8、TGF-β1水平组内比较，差异不具有统计学意义（P>0.05），见表6。

2.7 3组患者安全性情况比较 经过6个月治疗，3组病例血常规、肝肾功等安全性指标治疗前后均在正常范围内，药物安全性良好。

3 讨论

中医并无肺纤维化病名，临床通常根据其症状表现特点归属于中医学“咳喘”“肺痹”“肺痿”范畴，历代医家大多认为其病位在于肺，与脾、肾存在紧密的联系。近年来，中医药在治疗肺纤维化方面表现出了一定的优势。一方面，中医通过对IPF患者的辨证论治，结合病位、脏腑虚损、邪气偏实之不同，或以补虚为主，或以攻补兼施，从整体上标本兼治，提高患者机体抵抗力，从而减轻患者的症状，提高患者的生活质量^［2］。另一方面，中医药治疗减少了西药的毒副反应，并且经济实惠，减轻了家庭和社会的负担。云南省名老中医吴生元教授认为本病多属本虚标实之证，本虚在于肺、肾气虚，标实在于痰浊、血瘀。久病必瘀，久病必虚，正虛与邪实互为因果，形成虛实夹杂之候。另一方面，吴老认为，本病与络病密切相关。由于肺络受病，气虚运血无力，导致气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀；而肺络气机闭塞，血行不通，肺有效循环量急剧减少，肺间质纤维组织增生，弥散距离增加，引起氧弥散减少，故临床常出现低氧血症，表现为气喘、憋闷、口唇紫绀、指（趾）端青紫等肺气虚弱、瘀阻肺络之象。而现代医学证明，肺纤维化主要病变是肺泡，而肺泡的主要组成部分是毛细血管。IPF的病变过程由肺泡炎症、支气管、毛细血管、小动脉病理改变，从而导致肺纤维化，进而使肺脏功能严重衰竭，这同中医邪入络脉，影响脏腑的功能是一致的^［3］。具有温阳益气活血功效的肺痿方是吴生元教授在多年的临床实践针对肺纤维化的病机特点肺肾虚损、肾不纳气、气虚（阳虚）血瘀、痰瘀痹阻肺络而设。该方具有温阳益气、活血祛瘀的作用。肺痿方由附片、炙麻黄、细辛、生黄芪、桂枝、炙远志、公丁香、陈皮、茯苓、法半夏、红景天、桃仁、石菖蒲、大枣、生甘草等药物组成。方中附子温阳散寒以助行气，生黄芪补气行气，气行则血行，二药共用为君。桂枝通阳化气，炙麻黄、细辛宣肺平喘，助桂枝温经散寒，红景天、桃仁活血化瘀，共 用为臣。臣药散寒、化瘀，以助血行。陈皮、法半夏燥湿除痰，共奏培土生金之力；茯苓渗湿健脾；炙远志能开宣肺气、豁痰止咳为佐药；菖蒲理气化湿和中，合大枣、甘草为使药，有益气扶正、补气养血，顾护脾胃，调和诸药之效。诸药配合共奏温阳益气、活血化瘀、平喘止咳之功效。现代药理学证明附子具有明显的强心、抗炎、镇痛、抗衰老的作用^［4］，有研究发现黄芪甲苷对博莱霉素（BLM）诱导的肺纤维化模型上皮-间质转化（EMT）干预作用，结果发现黄芪甲苷显著抑制TGF-β或磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）抑制剂诱导的 FOXO3a 高磷酸化，从而逆转下调EMT，延缓肺纤维化的发生发展^［5］；也有研究表明红景天具有抗肝、肾纤维化^［6］。

本研究结果显示3组病例治疗后均能提高患者的6min步行距离，差异具有统计学意义（P<0.05）。3组病例治疗后患者的血气分析（PaO2、SaO2（%））、临床症状、中医证候疗效均有改善，异具有统计学意义（P<0.05）。中医证候疗效联合用药组主症单项疗效优于治疗组、对照组（P<0.05），治疗组优于对照组（P<0.05）。中医证候疗效次证单项疗效联合用药组优于对照组（P<0.05）。3组病例治疗前后肺功能、血气分析（PaCO2）、肺部听诊、胸部 HRCT、治疗组患者治疗前后TNF-α、IL-8、TGF-β水平对比均无显著差异。同时3组患者治疗期间，治疗前后肝肾功能等安全性指标均在正常范围，差异无统计学意义。从本研究结果可知，肺痿方联合吡非尼酮胶囊治疗能更好的改善患者的临床症状及生活质量，且为增加不良反应发生率，该治疗方案安全有效。然而，本研究叶存在总体样本量偏少、对患者远期疗效无法进行评价的弊端，因此研究结果可能存在一定的局限性，本研究团队今后将扩大，延长治疗时间、对患者的长期疗效进行跟踪随访，以期为特发性肺纤维化的临床治疗提供更佳的治疗依据。

综上所述，采用肺痿方联合吡非尼酮胶囊治疗特发性肺纤维化的临床效果显著，可有效改善患者的临床症状、血气分析（PaO2、SaO2（%））、6min步行距离， 且并未增加不良反应发生率治疗方案安全可靠，值得临床推广应用。

参考文献：

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［5］Qian W，Cai X，Qian Q，etal.Astragaloside IV modulates TGF-β1-dependent epithelial-mesenchymal transition in bleomycin-induced pulmonary fibrosis［J］.J Cell Mol Med，2018，22（9）：4354-4365.

［6］滕静如，熊佳鹏，肖诚等.红景天的现代药理学研究进展［J］.中国中医基础医学杂志，2006（4）：319-320.

（收稿日期：2024-06-11）