从肺脾探讨糖尿病周围神经病变的防治

摘要：糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy）是糖尿病（diabetes mellitus）常见的慢性并发症之一，患者往往以对称性的肢体麻木、疼痛等感觉异常为首发表现，而随着病情的发展甚至会出现肌肉萎缩。其发病机制尚不明确，可能与代谢紊乱、氧化应激、微血管病变等导致神经慢性损伤有关，但却缺乏明显有效的治疗手段。从中医传统理论分析，肺、脾不仅与糖尿病的起病密切相关，而基于“肺合皮毛”、“脾主肌肉”等理论来看，二者功能失常可能是糖尿病周围神经病变的发生发展的关键。通过以中医传统理论与现代研究相结合的方式探讨肺脾功能下降与DPN发生发展的关系，旨在为DPN的防治提供参考。

关键词：糖尿病周围神经病变；肺；脾

中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）12-0019-04

糖尿病是（DM）由多种原因引起的糖代谢紊乱疾病，据不完全统计2019年全球成年人群中已有共计超4.63亿的糖尿病患者，而且这个数值可能将于2045年增加至7亿^［1］，而其中50%-70%的DM患者会在疾病的不同时期出现不同程度的神经损伤^［2］。糖尿病周围神经病变（DPN）是DM常见的慢性并发症之一，起病初期以感觉神经受累为主，表现为对称性的肢端麻木、皮肤发凉、刺痛等感觉异常，随着病程的进展，累及运动神经则会出现肌力减弱和肌肉萎缩，严重影响患者的生活质量^［3］。现代医学研究尚未完全阐明其发病机制，目前认为可能与代谢紊乱、氧化应激损伤、微血管病变等导致神经慢性损伤有关，但却缺乏明显有效的治疗手段。DPN属于中医的“痹证”、“痿证”等范畴，并可以病程进展为依据分为麻木为主期、疼痛为主期和肌肉萎缩为主期^［4］。中医认为五体由五脏所主，其中“肺合皮毛”、“脾主肌肉”则充分体现了DPN患者肺、脾功能失常时出现的感觉异常^［5］和肌肉萎缩等临床表现，因此笔者认为调理肺脾功能是DPN治疗的重要思路。

1 肺脾—糖代谢紊乱—糖尿病周围神经病变

DM是因胰岛功能受损导致胰岛素绝对不足或胰岛素抵抗导致胰岛素相对不足的以糖代谢紊乱为主要特点的疾病，而从中医的角度分析，胰岛素抵抗和胰岛素功能下降导致的胰岛素分泌绝对不足与肺脾的功能失常密切相关。李东垣在《脾胃论》中记载到：“饮食入胃，而精气先输脾归肺，上行春夏之令以滋养周身，乃清气为天者也”。饮食进入体内经过胃的腐熟后输注于脾，经脾化生水谷精微后运输于肺，再通过“肺朝百脉”的功能进行输布以营养周身^［6］。葡萄糖是机体的主要供能物质，其能灌溉四旁以濡养周身依赖于“脾气散精”和“肺朝百脉”的功能，当肺脾功能失常，本来为水谷精微的糖将无以输布周身而积聚成“糖浊”导致血糖升高^［7］，“糖浊”郁滞进一步阻碍精微物质输布而表现为胰岛素抵抗并进一步升高血糖水平^［8］。此外，脾的功能下降还与胰岛素水平下降密切相关。何绍奇认为脾主运化的功能与胰的外分泌腺分泌消化酶促进淀粉、蛋白质、脂肪的消化以及内分泌腺分泌的胰岛素用以促进物质合成的功能不谋而合，并提出了“脾胰同源”说，而脾虚运化无力则代表着胰岛β细胞身份的丢失和胰岛功能的下降，并随着时间的推移引起胰岛素分泌不足而导致血糖升高，正如《灵枢·本脏》中记载：“脾脆则善病消瘅易伤”^［9］。多元醇途径是受醛糖还原酶调节的糖代谢途径，当机体处于高血糖水平时会激活此途径，在醛糖还原酶催化的作用下葡萄糖会转化成山梨糖醇，而后山梨糖醇在山梨糖醇脱氢酶催化的作用下会形成果糖，二者在神经细胞中堆积会导致细胞内渗透压升高继而引起细胞水肿、变性、坏死，最终导致DPN的发生^［10］。PI3K/AKT信号通路是与细胞内外信息传递和应答相关的桥梁通路，该通路的表达可以通过激活与神经细胞相关的靶标来促进其存活、生长和增殖^［11］，相关研究发现胰岛素可以通过细胞膜进入细胞内激活PI3K/AKT信号通路来调控神经元，而胰岛素水平下降和胰岛素抵抗均会导致此通路表达下降，进而导致神经信号丢失而抑制神经元的生长和存活^［12］。综上所述，维持肺脾功能的强健是保证机体糖代谢正常的重要前提，亦是防治DPN的重要途径。

2 肺脾—氧化应激—糖尿病周围神经病变

氧化应激是机体的过度氧化反应和抗氧化能力不足造成的应激状态，对人体而言，一定程度的氧化是非常必要的，因为适度的氧化不仅是生命活动所需能量的重要来源，还能刺激机体损伤进行修复，而当氧化作用和抗氧化能力失去平衡并以氧化作用占绝对优势时会引起氧化应激反应。晚期糖基化终末产物（AGEs）是过量的糖和蛋白质结合的产物，长期的高糖环境是AGEs在周围神经蓄积的重要原因，过多的AGEs与周围神经中的RAGE受体结合会诱导过量的活性氧产生并引起氧化应激反应^［13］，继而通过引起长期慢性炎症损伤、降低线粒体质量导致细胞供能障碍等方式造成神经元和施旺细胞凋亡而最终发展为DPN^［14-15］。

随着衰老的不断进行，人体的抗氧化能力逐渐下降，清除氧化自由基的能力不足，自由基在体内蓄积并诱导氧化应激的发生将导致各种疾病的发生，而中医认为百病多由痰作祟，随着人体的衰老，脏腑功能逐渐下降，津液运行不畅，聚而成痰继而引发各种疾病，由此可见，中医所谓之痰浊的异常生成和排泄障碍以及对机体的影响与氧化自由基蓄积相类似^［16］，其诱导的氧化应激反应是DPN发生发展的重要原因。

线粒体作为真核生物体ATP的主要合成部位，被称为“动力工厂”，其进行三羧酸循环为真核生物体提供能量的特点与脾化生气血为生命活动提供动力相似，而刘友章教授发现脾虚模型的大鼠线粒体数量减少并且结构上有不同程度的损伤，在服用四君子汤后线粒体数量明显上升，而且结构上也得到一定的恢复^［17］，这进一步证实了“脾—线粒体相关”理论。诱导氧化应激发生的活性氧（ROS）主要来源于线粒体，而线粒体DNA（mtDNA）位于核外的特点导致其缺乏相应的保护，且其自我修复能力较差，故容易因氧化应激损伤而发生退行性病变，mtDNA受损后又会产生大量ROS加剧氧化应激^［18］，由此看来，线粒体质量下降产生大量活性氧与“脾为生痰之源”的观点不谋而合。红景天苷具有健脾益气的功效，Ou B等学者发现其能促进线粒体自噬以清除损伤的线粒体，减少其对结构功能健全的线粒体的损伤，从而减少ROS的生成以减轻氧化应激反应^［19］。

《证治汇补·痰证》曰：“肺为储痰之器”，笔者认为究其缘由，主要是因为脾虚聚液成痰后上输于肺并停滞于此，而肺虚则失于宣发肃降，通调水道功能失常而无以消散痰浊所致。人体的正常代谢就会产生氧化自由基，之所以未对机体造成严重损害，是因为人体具有一系列诸如GPx体系、SOD与CAT体系、NADPH氧化一还原酶体系和MPO体系的特异性抗氧化酶系统和诸如维生素C、维生素E在内的天然抗氧化剂^［20］。值得注意的是，肺内不仅具备通过以上机制清除氧化自由基的能力，其还具有一种特异性能量依赖性的维生素C转运机制，可使肺组织内维生素C浓度高达血浆内浓度的16倍^［21］，在一定程度上加强了肺的抗氧化能力。陈卜伟等学者发现以燥湿化痰为法拟方二陈汤合三子养亲汤用以治疗痰湿蕴肺型慢性阻塞性肺病能有效降低机体氧化应激水平^［22］。

综上所述，通过健脾助运以从源头上减少痰浊的形成和调理肺的功能以促进痰浊的消散能有效减少氧化自由基的蓄积，避免或减轻氧化应激反应对神经元和施万细胞的损伤，从而起到防治DPN的作用。

3 肺脾—微血管病变—糖尿病周围神经病变

微血管病变是累及细小血管的病理改变，是糖尿病的另一常见慢性并发症，多表现为相应血管的基底膜增厚、血管瘤形成及血管障碍，其导致DPN的发生主要与微循环障碍有关，当微循环障碍发生时，低灌注将导致神经组织因缺血、缺氧而造成神经功能异常^［23］。《灵枢·脉度》有云：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，微血管即为中医所说之孙络，而糖尿病微血管病变则属于“络病”的范畴^［24］。叶天士提倡的“络病”理论认为：病初在经，病久入络，邪气侵入络脉会导致瘀血的形成，由此看来糖尿病微血管病变与消渴久病内生瘀血密切相关，而李真等学者发现糖尿病内有瘀血的患者实验室检查多有微循环障碍、毛细血管阻塞等血液流变学的异常改变^［25］，该研究进一步证实了此观点。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五藏阴阳，揆度以为常也”。肺脾功能强健是津液得以正常输布的前提，脾虚失于健运、肺虚失于通调水道将致津液无以输布，聚而成痰，痰阻于脉络，久必致瘀，痰瘀互结更加剧血行不畅，精微物质亦无法布散于神经，通荣失常则发为“痹证”、“痿证”^［26］。

《素问·五藏生成》曰：“肺之合皮也，其荣毛也”，皮毛良好的状态是肺的功能强健的重要体现，反之皮毛出现异常表现则代表了肺的功能受损，DPN患者多表现为皮肤浅表部位的感觉异常，且会出现皮肤无光泽、皮毛减少的异常表现，由此看来DPN的发生与肺功能下降密切相关。《灵枢·经脉别论》中记载：“肺朝百脉，输精于皮毛”，精微物质经由脾气散精后归于肺，血液通过经脉汇聚与肺，经过肺的物质交换再进行布散以濡养皮毛，若“肺朝百脉”的生理功能受损，血液运行不畅，水谷精微无以正常输布，通荣失常则引起皮肤感觉异常，相关研究亦发现肺的生理功能受损会引起纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平升高而使机体处于高凝状态并形成瘀血^［27-28］，因此通过维持肺的正常生理功能是促进血液运行以减少瘀血形成，进而改善DPN患者麻木、疼痛等症状的关键。

DPN依据病程进展可以分为麻木为主期、疼痛为主期和肌肉萎缩为主期，早期以感觉神经受损为主则表现为麻木、疼痛等感觉异常，而随着病程的发展逐渐累积运动神经则出现肌肉萎缩的临床表现。《素问·太阴阳明论篇》曰：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也”，脾主肌肉，肌肉的充盛有赖于脾的运化功能，其中“化”指的是将进入人体的食物化生成精微物质，而“运”是将所化生出的精微物质输往周身功能中重要的一环，肌肉萎缩多归因于脾失运化，或因“化”不足致水谷精微生化乏源，或因“运”不畅致水谷精微无以输布濡养肌肉所致，此外，《难经·六十九难》中记载有：“虚则补其母，实者泻其子”，而脾于五行属土，肺于五行属金，土为金之母，因此通过“培土生金”法可以补肺之不足，而临床上不乏有运用此法治疗肺脏虚损的疾病的成功案例，综上所述，笔者认为维持脾正常的运化功能是延缓DPN患者运动神经受损所致肌肉萎缩的关键，亦能通过对肺脏的调节以缓解感觉异常的症状。刮痧是一种可以通过使微细血管扩大或破裂刺激来改善血液循环的中医外治手段，而穴位贴敷作为中医外治法之一可以通过局部用药解决药物无法有效作用于病灶的问题，陈燕群等学者运用脾经刮痧联合脾方穴位贴敷治疗DPN能有效提高感觉神经和运动神经的传导速度，改善患者临床症状^［29］，证明了从脾论治DPN的可行性。

4 小结

虽然DPN的发病机制尚不明确，但目前研究发现可能与代谢紊乱、氧化应激、微血管病变等导致神经慢性损伤有关。肺的朝百脉、通调水道和脾的运化功能强健是水谷精微输布代谢以及血液运行通畅的必要前提，而调理肺脾功能可能可以通过改善糖代谢、减少痰浊积聚、改善微循环等途径来防治DPN，本文以中医传统理论和现代研究相结合的方式对相关机制进行了探讨，旨在证明从肺脾论治DPN的可行性，为DPN的防治提供参考。

参考文献：

［1］Saeedi P，Petersohn I，Salpea P，et al.Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045：Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas，9 th edition［J］.Diabetes Research and Clinical Practice，2019，157：107843.

［2］中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组.糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）［J］.国际内分泌代谢杂志，2021，41：256-272.

［3］孙炜，柴可夫.从脾瘅论治糖尿病周围神经病变［J］.河南中医，2009，29（1）：47-49.

［4］中国医师协会中西医结合医师分会内分泌与代谢病学专业委员会.糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南［J］.中医杂志，2021，62（18）：1648-1656.

［5］张辉，吕树泉，苏秀海.基于“其在皮者，汗而发之”辨治痛性糖尿病周围神经病变.［J］.河北中医药学报，2022，37（4）：10-13.

［6］王晶，王晓晖，马欢欢，等.基于肠道菌群探讨从脾论治2型糖尿病并骨质疏松症［J］.中医药临床杂志，2022，34（9）：1592-1595.

［7］晁俊，刘桠，钟文，等.基于“脾胰同源”理论从脾论治糖尿病［J］.中医杂志，2017，58（17）：1458-1461.

［8］王露，白俊，朱虹丽，等.基于“脾气散精”理论探讨多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗［J］.长春中医药大学学报，2020，36（3）：409-411.

［9］冷玉琳，谢子妍，高泓，等.从“脾主运化”探讨中医药调节糖尿病胰岛细胞命运的作用机制［J］.中医杂志，2022，63（16）：1520-1524.

［10］石桩，杜兰，澈力格尔，等.糖尿病周围神经病变相关机制研究进展［J］.足踝外科电子杂志，2021，8（1）：53-56.

［11］祁乐，马运涛，吴深涛.乌头汤对糖尿病周围神经病变大鼠背根神经节 PI3K/AKT 信号通路影响研究［J］.辽宁中医药大学学报，2020（9）：23-27.

［12］朱文博，匡洪宇.糖尿病周围神经病变的研究进展［J］.心血管康复医学杂志，2020，29（6）：736-739.

［13］Wu TT，Chen YY，Chang HY，et al.AKR1B1-Induced Epithe-lial-Mesenchymal Transition Mediated by RAGE-Oxidative Stressin Diabetic Cataract Le6B6RujhRdWPvwjxS80GCS9RIyzVlT7xl3Au3TmqmyV4=ns［J］.Antioxidants，2020，9（4）：273.

［14］Eftekharpour E，Fernyhough P.Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction Associated with Peripheral Neuropathy in Type 1 Diabetes［J］.Antioxid Redox Signal，2022，37（7-9）：578-596.

［15］Loganathan C，Sakayanathan P，Thayumanavan P.Astaxanthin-s-allyl cysteine diester against high glucose-induced neuronal toxicity in vitro and diabetes-associated cognitive decline in vivo：Effect on p53，oxidative stress and mitochondrial function［J］.Neurotoxicology，2021，86：114-124.

［16］朱伟，周广文，吴永贵.“肾痰”在绝经后骨质疏松症发病中的内涵初探［J］.时珍国医国药，2021，32（10）：2468-2471.

［17］刘友章，王昌俊，周俊亮，等.长期脾虚模型大鼠细胞线粒体的研究［J］.中华中医药学刊，2006，24（3）：391-394.

［18］Alexeyev MF.Is there more to aging than mitochondrial DNA and reactive oxygen species？［J］.FEBS Journal，2009，276（20）：5768-5787.

［19］Ou B，Dun Y，Zhang W，et al.Anti-insulin resistance effects of salidroside through mitochondrial quality control［J］.J Endocrinol，2020，244（2）：383-393.

［20］张琳，张楚毅，毛宝龄.自由基与肺抗氧化系统［J］.国际呼吸杂志，1988（3）：118-122.

［21］Wright JR，et al.Aseorbate uptake by isolated rat lung cells.J Appl Physiol.1981，51（6）：1477.

［22］陈卜伟，周燕，符海燕，等.二陈汤合三子养亲汤治疗慢阻肺（痰湿蕴肺证）疗效及对肺功能、IFN-γ、ET-1的影响［J］.中华中医药学刊，2024（1）：230-233.

［23］孙斯雯，刘晓燕.糖尿病周围神经病变诊断和治疗研究进展［J］.承德医学院学报，2018，35（2）：156-159.

［24］丁浚峰，涂珺.中药治疗糖尿病微血管病变的研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2023，29（6）：260-267.

［25］李真，魏玉玲.糖尿病骨质疏松症从痰瘀论治［J］.中医药学报，2008，36（1）：42-43.

［26］魏凯善，罗敏，魏静，等.“通荣”理论探析糖尿病周围神经病变［J］.中国中医基础医学杂志，2020，26（3）：318-320.

［27］李君艳，陈国荣.肺癌患者凝血指标与临床特征的关系［J］.陕西医学杂志，2019，48（6）：718-721.

［28］刘燕，李均祥.老年慢性阻塞性肺疾病急性加重患者凝血功能指标与疾病严重程度的相关性［J］.临床医学，2019，39（12）：39-41.

［29］陈燕群，何怡，李淑梅，等.脾经刮痧联合脾方穴位贴敷治疗糖尿病周围神经病变疗效观察［J］.广西中医药，2023，46（3）：12-15.

（收稿日期：2024-05-21）