灵芝益寿丸干预肾精亏虚型轻度认知功能障碍患者31例疗效观察

【摘 要】 目的：观察灵芝益寿丸治疗肾精亏虚型MCI患者的疗效。方法：根据诊断、纳入、排除、病例剔除和脱落标准选择肾精亏虚型MCI患者64例患者，随机分为对照组33例及干预组31例。对照组只进行正常的日常活动及相关知识宣教，并给予改善睡眠、控制三高（血压、血糖、血脂）等常规治疗；干预组在对照组的基础上加上灵芝益寿丸。对比患者干预前两组各基本资料、既往病史及干预后两组干预前后AD8、MMSE、sMCI、PSQI评分、中医症状评分、中医临床总有效率。结果：干预前两组各基本资料、既往病史及AD8、MMSE、sMCI、PSQI、中医症状评分差异不显著（P＞0.05）；干预后干预组在降低AD8、PSQI、中医症状评分及提高MMSE、sMCI评分、中医临床疗效方面优于对照组（P＜0.05）。结论：灵芝益寿丸能提高MCI患者的认知功能，且能改善其睡眠及中医不适症状，具有一定临床推广价值。

【关键词】 灵芝益寿丸；轻度认知功能障碍；临床观察；肾精亏虚型

【中图分类号】R256.23

【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2024）19-0110-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.19.zgmzmjyyzz2024190022

Observation on Therapeutic Effect of Lingzhi Yishou Pills on 31 Patients with Kidney-Essence

Deficiency Mild Cognitive Dysfunction

YU Maoqiang1 HU Xiaogang1 ZHAN Yucong2 LI He1 LIU Xiaoju^2*

1.Second Lishui Hospital Affiliated of Wenzhou Medical University，Lishui 323000，China；

2. Lishui municipal hospital of traditional Chinese medicine，Lishui 323000，China

Abstract：Objective To observe the curative effect of Lingzhi Yishou Pills on kidney essence deficiency type MCI.Methods According to the diagnostic criteria，inclusion criteria，exclusion criteria，case elimination criteria and shedding criteria，64 patients with mild cognitive impairment of kidney sperm deficiency were selected and randomly divided into control group （33 cases） and intervention group （31 cases）.The control group only recJZZJHBIykrETbRZ+xx+P3QP6RcfAwmgTqH7Aco2vWJE=eived normal daily activities and related knowledge education，and was given basic treatment to improve sleep，control blood pressure，blood sugar，blood lipid and so on. The intervention group added Lingzhi Yishou Pills on the basis of the control group. The basic data，past medical history，AD8，MMSE，sMCI，PSQI scores，TCM symptom scores and TCM clinical total effective rate of the two groups before and after intervention were compared.Results Before intervention，there were no significant differences in basic data，past medical history，AD8，MMSE，sMCI，PSQI and TCM symptom scores between the two groups （P>0.05）. After intervention，the intervention group was superior to the control group in reducing AD8，PSQI and TCM symptom scores，improving MMSE and sMCI scores and TCM clinical efficacy （P＜0.05）.Conclusion Lingzhi Yishou Pills can improve the cognitive function of patients with MCI，and improve sleep and TCM clinical symptoms of patients，so it has certain clinical promotion value.

Key words：Lingzhi Yishou Pills；Mild Cognitive Impairment；Clinical Observation； Kidney Essence Deficiency Type

阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，AD）是老年人群中发病率高、进展速度快、疾病负担重的一类退行性疾病。目前治疗效果差，而轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）属于痴呆前期，其发病率伴随年龄增长而升高，大约每增加5岁，其发病率就提高1倍^［1］。据2020年Lancet Public Health上一项研究报道，中国≥60岁人群痴呆患病人数为1507万，其中阿尔茨海默病、血管性痴呆、其他痴呆患病人数分别为983万、392万、其他痴呆132万，且估算中国≥60岁的MCI患病率为15.5%，患者人数达3877万11%^［2］，其进展为AD比例是正常老人的10倍，55%～70%老年MCI患者可进展为AD^［3-4］，MCI的早期诊疗被认为是延缓或减少AD发病的重要手段。截至2021年底，丽水市60周岁以上老年人数约55.70万，丽水市作为中国长寿之乡，阿尔茨海默病的防治是丽水各阶层关注的共同问题，按我国阿尔茨海默病患病率4.8%进行测算，丽水市阿尔茨海默病人数达2.67万，痴呆的防治已成为丽水地区急需解决的民生问题。

中医防治MCI有着自身优势，其提倡的“治未病”思想与通过防治MCI来预防阿尔茨海默病发病的理念相契合。云南省名老中医罗铨教授在对认知功能障碍患者中医临床诊治过程中，发现肾精亏虚、脑髓失养是该病最常见的证型，并创立经验方灵芝益寿丸，在临床实践中发现该方可改善认知功能及睡眠。笔者恩师为罗铨教授嫡传弟子，为更好发扬罗铨教授的诊治经验，笔者团队设计了较为规范的临床研究，以痴呆筛查量表（8-item ascertain dementia，AD8）、简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、轻度认知损害筛查量表（screening scale for mild cognitive impairment，sMCI）、匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分、中医症状评分、睡眠总有效率作为观察指标，较为科学地观察了灵芝益寿丸治疗轻度认知功能障碍患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年10月至2022年11月丽水市第二人民医院记忆门诊及中医门诊诊断为轻度认知功能障碍患者为研究对象。

1.1.1 两组基本资料比较 共入组64例患者，其中对照组33例：男性13例，女性20例，年龄56～75岁，平均年龄（65.39±5.27）岁；干预组31例：男性13例，女性17例，年龄55～75岁，平均年龄（66.10±5.80）岁。两组在年龄、性别、文化程度、体育运动、智力社会活动等基本资料方面差异不显著（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.1.2 两组既往病史比较 两组既往病史在高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病方面差异不显著（P＞0.05），具有可比性，详见表2。

1.2 西医诊断标准 参考《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）》^［5］：①患者主观记忆减退；②基本读写能力影响不大，其他认知功能基本正常或轻度减退；③基本日常生活能力影响不大；④未达到痴呆诊断标准。

1.3 中医辨证诊断标准 肾精亏虚型MCI诊断标准照2002年《中药新药治疗临床研究指导原则》^［6］制定：①主症：记忆减退，腰膝酸软，倦怠思卧。②次症：表情呆板，思维迟钝，善惊易恐，脑转耳鸣，夜尿频多，大便溏稀。③舌脉象：舌红苔少，脉细数或舌淡苔薄，脉沉细。具备主证2项（记忆减退必备）及次证2项，结合舌脉象即可诊断。

1.4 纳入标准^［7-10］ ①符合MCI上述的中西医诊断标准，且AD8评分大于等于2分；②sMCI：中学及以上≤26分，小学及以下≤25分；或MMSE：中学及以上25～26分，小学21～24分，文盲18～20分；③PSQI总分＞6分；④知晓并同意参加本研究；⑤55岁≤年龄≤75岁。

1.5 排除标准^［11］ ①造成脑功能障碍或影响认知功能评定的疾病者；②近三月内有急性疾病史或服用抗精神病药物者或抗生素或微生态调节剂或中药；③存在语言、听力障碍无法正常沟通者；④严重的躯体疾病者。病例剔除和脱落标准：①因主客观因素，未按原方案执行，无法判断疗效，或资料不完整而无法判定疗效者；②自行退出临床研究者；③纳入者的依从性差，或因一些因素不能继续接受试验而自动退出试验者。

1.6 分组及干预方法 根据诊断标准、纳入标准、排除标准将符合的MCI患者采用随机数字表法将其分配到干预组、对照组。

1.6.1 对照组 向研究对象发放自制的《老年痴呆宣教手册》，并对其一对一讲解手册中阿尔茨海默病的相关知识，包括概念、患病率、危险因素、临床症状、预防措施等内容。对照组除进行正常的日常活动及痴呆知识宣教，并给予改善睡眠、控制三高（血压、血糖、血脂）等常规治疗，开始时、2个月后分别评估各项指标。

1.6.2 干预组 在对照组的基础上加上灵芝益寿丸治疗。灵芝益寿丸组成：灵芝、熟地黄、枸杞子、制黄精、桑葚、龟板胶各15 g，制首乌20 g，甘草10 g。龟板胶单独打粉不入煎，其他药物每剂煎2次，两煎相混，共煎取300 mL，装袋，每袋100 mL。口服，一次1袋，一日3 次；龟板胶每次5 g，用汤剂冲服。开始时、2个月后分别评估各项指标。

1.7 观察指标及疗效判定

1.7.1 观察指标

1.7.1.1 精神心理评估量表 评估两组干预前后匹兹堡质量指数（PSQI）^［7］、轻度认知功能损害筛查量表（sMCI） ^［10］、记忆障碍自评量表（AD8）^［12］、简易精神状态检查（MMSE）^［13］评分。

1.7.1.2 中医症状评分^［6］ 根据主次症及程度不同采用不同计分法表示，主症按正常、轻、中、重的不同，分别计为0分、2分、4分、6分；次症按正常、轻、中、重的不同，分别计为0分、1分、2分、3分；舌脉象具体描述但不计分。治疗前、治疗后分别进行计分记录。

1.7.2 中医临床疗效评定标准^［6］ ①临床痊愈：中医临床症状消失或基本消失，证候积分减少≥95%。②显效：中医临床症状明显减轻，70%≤证候积分减少＜95%。③有效：中医临床症状减轻，30%≤证候积分减少＜70%。④无效：中医临床症状未减轻，甚至加重，证候积分减少＜30%。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.8 统计方法 所有资料数据量化后选用SPSS 19.0软件分析处理。计数资料用χ2检验。计量资料用均数加减标准差（x±s）表示，符合正态分布且方差齐者，用t检验，否则采用Ridit检验。等级资料采用Ridit检验。采用P＜0.05作为差异显著。

2 结果

2.1 两组干预前后AD8评分的比较 治疗前两组AD8评分比较差异不显著（P＞0.05）；干预后两组AD8评分均较前下降，差异显著（P＜0.05），且干预组低于对照组，差异显著（P＜0.05），详见表3。

2.2 两组干预前后MMSE评分的比较 治疗前两组MMSE评分比较差异不显著（P＞0.05），干预后两组MMSE评分均较前升高，且干预组治疗前后比较差异显著（P＜0.05），且干预组高于对照组，差异显著（P＜0.05），详见表4。

2.3 两组干预前后sMCI评分的比较 治疗前两组sMCI评分比较差异不显著（P＞0.05），干预后两组sMCI评分均较前升高，差异显著（P＜0.05），且干预组高于对照组，差异显著（P＜0.05），详见表5。

2.4 两组干预前后PSQI评分的比较 治疗前两组PSQI评分比较差异不显著（P＞0.05），干预后两组PSQI评分均较前下降，差异显著（P＜0.05），且干预组低于对照组，差异显著（P＜0.05），详见表6。

2.5 两组干预前后中医症状评分的比较 治疗前两组中医症状评分比较差异不显著（P＞0.05），干预后两组中医症状评分均较前下降，差异显著（P＜0.05），且干预组低于对照组，差异显著（P＜0.05），详见表7。

2.6 两组中医临床疗效的比较 干预组中医临床疗效总有效率为87.1%，优于对照组的33.33%，差异显著（P＜0.05），详见表8。

2.7 安全性观察 在研究过程中未发现有明显不良反应或不良事件。

3 讨论

随着社会经济的快速发展，阿尔茨海默病患病率逐年增加。MCI是正常老化和阿尔茨海默病之间的过渡阶段，其发展为阿尔茨海默病的风险是正常老年人的10倍，大约每年有10%～15%的MCI患者最终进展为痴呆，且约66%的AD患者起初为MCI^［14］。因此，MCI的早期诊治可能是阿尔茨海默病防治的重要思路^［15］。MCI目前尚无有效药物治疗。中药有着多组分、全方位、多通道作用的特点，在MCI防治有着其自身的优势，其倡导的“治未病”思想与通过防治MCI来达到防止痴呆的理念相契合。近年来，诸多中医学者对MCI的中医病因病机和治开展了一些实验及临床研究，取得了一定的进展^［16-18］。

轻度认知障碍根据其病机特点及临床表现可归于中医学“健忘”等范畴，多由年老体弱、情志失调、饮食失节、久病耗损等导致精气血不足，髓海失养，或风、火、痰、瘀等因素，内扰清窍，脑髓失养所致。云南省名老中医罗铨教授认为肾精亏虚、脑髓失养是MCI患者最常见的证候，临床诊治常用灵芝益寿丸（全方由灵芝、熟地、制首乌、枸杞、制黄精、桑椹、龟板胶、甘草组成）治疗。方中灵芝具有益气扶正、养心安神之功，为君药，《神农本草经》记载：“紫芝味甘温……保神益精，坚筋骨……久服轻身不老延年。”^［19］熟地滋阴补血、益精填髓，制首乌补肝肾、益精血，二者共为臣药。《本草纲目》述制首乌“能养血益肝，固精益肾……为滋补良药……功在地黄、天门冬之上”^［20］。枸杞滋补肝肾、益精，桑椹补肝肾、滋阴补血，黄精补脾肺肾、补气养阴，龟板胶滋阴潜阳、益肾健骨、养血补心安神之功，四药合用共为佐药。甘草为使药，调和诸药。诸药合用，共奏补肾填精、生髓健脑之效。现代药理研究^［21-23］也表明，灵芝中多种有效成分具有神经元保护，延缓老化，增强及保持学习、记忆功能。熟地黄中活性成分具有抗氧化、延缓衰老、改善记忆作用，能保护海马CA1区神经元，可抑制小胶质细胞激活，减轻多巴胺能神经毒性，并能促进神经营养因子（GDNF）的基因表达^［24］。何首乌能通过恢复 BDNF-TrkB 和 FGF2-Akt 信号轴和抑制细胞凋亡从而达到神经保护作用^［25］，还具有加快细胞代谢，抗氧化和降血脂，提高记忆力等作用^［26-27］。黄精能通过AKT1，CASP3等多靶点防治AD，具有抗氧化，降血脂，提高学习记忆能力等作用^［28-29］。枸杞可调控Ras，PI3K-Akt，HIF-1等信号通路，可抑制GSK3B，MAPK14，CASP3 mRNA等基因表达，促进ESR1 mRNA表达，具有抗氧化、改善记忆、降血糖、延缓衰老、保护神经元等作用^［30-31］。可见，灵芝益寿丸中大部分药物具有保护脑神经、延缓衰老、提高记忆功能等作用，和MCI的发病机理相吻合。

本研究结果中表3、表4和表5显示，干预前两组AD8、MMSE、sMCI评分不显著（P＞0.05），干预后两组AD8评分较前下降，MMSE、sMCI评分较前升高，且干预组与对照组相比差异显著（P＜0.05），说明灵芝益寿丸能改善MCI患者的认知功能。另外研究结果中对照组干预后与干预前比较，在MMSE评分方面不显著（P＞0.05），而sMCI评分、AD8评分差异显著（P＜0.05），出现上述结果可能与不同量表的敏感性有关，但可能提示早期的健康宣教及疾病管理能一定改善患者的认知功能。睡眠是人类正常生理活动，能影响决策、语言、信息处理和存储等各种认知功能^［32-33］。特定的脑区和神经递质能通过各种机制促进睡眠障碍在认知功能障碍的作用，从而加快MCI患者的认知功能衰退进程^［34］，促进其认知功能损害，加重其精神行为症状，从而造成患者的死亡率增加^［35］。本研究结果中表6显示，治疗前两组PSQI评分比较差异不显著（P＞0.05），干预后两组PSQI评分均较前下降，且干预组低于对照组，差异显著（P＜0.05），表明灵芝益寿丸能改善MCI患者睡眠障碍，可能通过改善患者睡眠而进一步改善患者的认知功能。本研究结果中表7和表8显示，治疗前两组中医症状评分比较差异不显著（P＞0.05），干预后两组中医症状评分均较前下降，且干预组低于对照组，差异显著（P＜0.05），并且干预组的中医临床疗效总有效率优于对照组，差异显著（P＜0.05），说明灵芝益寿丸能改善腰膝酸软、倦怠思卧、思维迟钝、脑转耳鸣、夜尿频多、大便溏稀等临床症状，也许能提高患者的依从性。

综上可见，灵芝益寿丸能提高MCI患者的认知功能，且能改善其睡眠及中医不适症状，可为MCI的临床治疗提供新的方法。但由于观察样本量较少，服用剂型不方便，未采用盲法、观察指标有限等不足，今后还需进行改变剂型、多组别、大样本、双盲或三盲、多指标、多中心等方法，更加规范严谨地进一步研究该方的疗效及作用机制。

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（收稿日期：2024-01-04 编辑：徐 雯）