针刺对单纯性肥胖者下丘脑神经元的抑食影响研究进展

【摘 要】 单纯型肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，不仅影响美观，还会诱发其他慢性疾病，严重的危害患者身心健康。在机体的下丘脑中存在着一对完全相反的促食和抑食的神经元，调节着机体的能量稳态，目前已被证实针刺能够促进单纯性肥胖者胃肠抑食激素表达、提高其胃肠迷走神经活性从而将抑食信号及时的反馈至下丘脑抑摄食神经元，达到抑食行为，从而减少机体体重。现将十年来针刺对单纯性肥胖者下丘脑神经元相关抑食效果影响进行整理和综述。

【关键词】 针刺；下丘脑抑食神经元；食欲抑制；单纯性肥胖

【中图分类号】R246.1

【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2024）19-0066-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.19.zgmzmjyyzz2024190013

Research Progress on the

Effect of Acupuncture on Hypothalamic Neurons in

Simple Obese Individuals with Food Suppression

YANG Shili CHEN Bo* LIU Huaiquan TANG Yi LI Jie WANG Dan

Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002， China

Abstract：Simple obesity is a chronic metabolic disease caused by a variety of factors， which not only affects aesthetics， but also induces other chronic diseases， seriously jeopardizing the physical and mental health of patients. In the hypothalamus of the body， there exists a pair of completely opposite pro-feeding and anti-feeding neurons， which regulate the energy homeostasis of the body. It has been proved that acupuncture can promote the expression of gastrointestinal anti-feeding hormone in the simple obese， improve the activity of the gastrointestinal vagus nerve， and thus the anti-feeding signals will be fed back to the hypothalamus in time for anti-feeding neuron， so as to achieve anti-feeding behaviors， thus reducing the body weight. The effects of acupuncture on hypothalamic neurons related to food suppression in simple obese people in the past ten years are now organized and reviewed.

Key words：Treat By Acupuncture；Hypothalamic Feeding Suppressor Neurons；Inhibition of Appetite；Simple Obesity

《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》^［1］指出我国各年龄段的城乡居民肥胖率一直处于上升趋势，成年居民超过一半以上出现了超重或是肥胖的问题；并且肥胖方面的问题及困扰有朝低龄化发展的趋势。本文研究的单纯性肥胖属于肥胖症的一种类型，是指无明显病因，仅因能量摄入过多导致全身脂肪堆积，身体质量指数（BMI）值偏高的一种代谢性疾病^［2］。单纯性肥胖不仅会影响人体美观，还可能会提高人体高血压、糖尿病、冠状动脉等相关疾病的发病率^［3-5］。因此对单纯性肥胖如何有效控制的研究，有着必要的现实意义及社会价值。

对于单纯性肥胖的预防和治疗，多以食物的摄入和能量的消耗代谢为主要方向，而机体的下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）中存在着一对相反的促食和抑食神经元，能准确地感知各种营养素和激素信号，通过食物的摄入量来共同调控机体的能量稳态。目前通过下丘脑抑食神经元来减少食物摄入以治疗单纯性肥胖的方法百家争鸣，甚至各成体系，常见以手术类、减肥药物类以及中医针刺、方药类等方式。虽各有所长，但各自却有所不足，手术及部分减肥药物类的方式还会带来诸多的毒副作用，例如心烦失眠、胃肠道消化问题以及精神失常等问题^［6-8］，严重时甚至还会伴有危及生命的并发症出现^［9］。而中医针刺是以物理的方式使单纯性肥胖者产生食欲抑制的效果，并能够有效的减少单纯性肥胖者的体重^［10-11］。因此通过中医针刺抑制单纯性肥胖者食欲达到减肥的目的，相对于其他方式而言更具有绿色、毒副作用较小的优势，患者也更易接受^［12］。为进一步研究针刺对单纯性肥胖者下丘脑抑食神经元的食欲抑制效果并达到减肥的目的，笔者对10年来相关文献进行综述和思考，以便于对今后的研究做出理论性指导。

1 单纯性肥胖与下丘脑神经元抑食之间关系

能量稳态系统是通过大脑对食物摄入量的纠正性调整完成的^［13］，下丘脑、迷走神经（vagus nerve，VN）、肠道激素等都有所参与。当机体需要补充能量时，下丘脑神经元通过VN感受胃肠状态，促进摄食神经元分泌促食激素，激发机体进食；当人体摄入过多的能量时，下丘脑神经元则通过VN感受到胃肠饱腹信号，促进抑食神经元分泌抑食激素，进而减少、停止机体进食。然而当机体长期高脂肪饮食摄入或是长期的暴饮暴食则会导致传输胃肠饱腹信号的VN敏感度降低，使下丘脑神经元无法及时停止摄食激素的分泌以及抑食激素的产生，导致能量过剩并诱发单纯性肥胖^［14］。

1.1 食欲与下丘脑神经元的联系 下丘脑作为摄食行为关键调控区域，通过冠状位可将下丘脑分为前部、中部及后部三个区域，其中与摄食行为关系最为密切的是下丘脑中部的结节区，其重要的组织结构弓状核，含有两类对机体食欲完全相反作用的神经元，即抑制食欲的前阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）以及共同表达促食的神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）/刺鼠相关肽（agouti-related protein，AgRP）^［15］。正常情况下，两者相互制约，维持着机体能量稳态，当机体长期出现饮食不节、暴饮暴食的不良饮食习惯，则可能会打破ARC神经元对机体体重控制的机制，导致下丘脑NPY/AgRP神经元表达增加，POMC神经元表达降低，出现食欲逐渐增加的情况，引发机体的代谢功能下降及体重指数上升^［16］。

ARC中的PMOC神经元主要是通过分泌一种名叫α-黑色素细胞刺激素 （α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）的物质与下游黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptors，MC4R）相结合从而能够有效加强机体的饱腹感，起到抑制食欲的作用^［17］，因此MC4R常作为对单纯性肥胖者食欲调控的重要靶点^［18］。此外，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）作为脑组织的一种保护机制，可调控血液中溶质，以保证大脑内环境的平衡，并能维持中枢神经系统的生理状态。目前激素和营养物质是否需要通过BBB进入下丘脑研究尚未完全明确，有研究^［19］表明下丘脑正中隆起（median eminence，ME）作为下丘脑和垂体的连接器官，是神经系统和内分泌系统交互的界面，是下丘脑释放激素的枢纽，被认为是激素和营养物质进入ARC的门户，但ME却缺乏典型的BBB，因此ARC抑食神经元接收MC4R信号、胃肠激素以及各类营养素是否受到BBB的影响有待进一步明确。

1.2 下丘脑神经元与肠道激素的联系 肠脑轴（brain-gut axis，GBA）与脑干髓质相互连接，其中孤束核（solitary tract nucleus，NTS）作为接收源自肠道的VN传入纤维的信号的接收器，调节着食欲促进和抑制之间的变化关系，再由NTS传递至LPBN再投射至前脑纹状体，以及下丘脑ARC中，发挥着抑食或促进食欲的作用^{［18，20］}。因此食欲不仅与下丘脑神经元的关系密不可分，且与肠道的关系甚为密切。肠胃作为消化食物的直接系统，能够感知身体内营养素水平变化，进而释放胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）^［21］、胰高血糖素样-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）^［22-23］、多肽YY［peptide YY （human），PYY］^［24］等抑食肠激素，并通过血液循环，调节ARC神经元；或通过NTS直接接收源自肠道的VN信号，以改变ARC神经元的活性，调节人体的食物的摄入量^［25］。CCK是一种主要由小肠分泌的肠道多肽激素，其作用主要包含进食后抑制胃的排空以及抑制结肠的运输速度，可刺激胃分泌胃酸及肝脏分泌胆汁，以抑制回肠吸收钠和水，并促进胰岛释放胰岛素和胰高血糖素，减少机体的进食欲望。此外CCK可通过胃肠道存在的肠内分泌I细胞释放，并与其受体CCK1R结合，借助GBA传达一种饱腹感的信号至下丘脑抑食神经元，从而减少食欲^［26］。Blevins JE等^［27］通过对缺乏MC4R的小鼠进行CCK-8外周给药，发现小鼠的CCK分泌增加效果较差，不能有效增加饱腹感从而降低食欲，为验证MC4R是否参与PVN神经元表达，通过霍乱毒素亚基B作为荧光追踪剂注射至NTS，4d后，发现PVN与NTS神经元中的下丘脑黑皮质素信号。因此，CCK的分泌能够有效作用于MC4R，从而刺激下丘脑中抑食神经元表达升高，进而降低机体食欲。GLP-1是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素，其能有效抑制胃排空增加饱腹感以及降低食欲，既能高效吸收营养的同时又能适当降低体重^［28］。因此通过涉及对GLP-1及其受体GLP-1R两者的相互作用以降低机体食欲并减少体重，是目前开发减肥药物的最有前途的生物系统之一^［29-30］。Dong Y等^［31］通过长效GLP-1受体激动剂GLP-1RAs药品利拉鲁肽作用于小鼠后，发现能激活下丘脑POMC神经元，并抑制AgRP神经元表达，从而降低机体的食欲减少体重。PYY作为肠道L细胞所产生的激素，是一种激发饱腹感和热量消耗的肽链，可通过PYY3-36与Y2受体发挥其生理功能^［32］。PYY能通过激活下丘脑POMC神经元的同时，还可降低AgRP神经元表达，进而减少机体进食欲望，达到减肥的目的^［22］。

上述各肠道激素与食欲之间关系密不可分，形成调控体重的脑肠轴系统关键环节之一，而机体通常在进食不同食物时会出现不同的肠激素分泌情况，例如摄入碳水化合物及脂肪分泌的CCK、GLP-1、PYY等食欲抑制激素较摄入蛋白质不足^［22］。当机体长期摄入高脂肪和高碳水化合物不仅降低了肠道抑食激素的分泌还会损害VN的活性^［33］，进而降低下丘脑抑食神经元感应肠道激素并减少对食欲调控的反应^［34］，进而形成单纯性肥胖。

2 针刺对单纯性肥胖者下丘脑神经元的作用机制

《素问·通评虚实论》曰“甘肥贵人，则膏梁之疾也”，明确地提出了肥胖的形成多与平素饮食肥甘厚味有关，而多食肥甘厚味多易造成胃火亢盛，以至于出现“消谷善饥”之象。又如《灵枢·经脉》记载“气盛则身以前皆热，其有余于胃，则消谷善饥，溺色黄”，同样表达饮食肥甘厚腻过多容易导致机体脾胃阳旺化火，使机体食欲大增，以至于出现“脾胃俱旺，则能食而肥”。另外，饮食肥甘厚腻过多还会导致脾胃受损而生痰、生湿，出现“脾胃俱虚，则不能食而瘦，或少食而肥”的情况。因此，对单纯性肥胖的防治需要从摄食切入，并以脾胃功能调节为关键。

针刺方式治疗包含普通针刺、电针、穴位埋线等方式，具有绿色、安全、便捷等特点，依据“虚则补之，实则泻之”的辨证指导，达到疏通经络、调和阴阳、扶正祛邪的作用。目前通过针刺治疗单纯性肥胖以足阳明胃经、任脉和足太阴脾经为重，穴位则以“天枢-足三里-中脘”的频率为最高^［35］。通过针刺对脾胃经的穴位刺激，能够使胃肠的抑食激素CCK、GLP-1、PYY等分泌增加^［36］，并能有效提高胃肠道VN的敏感度利于接受胃肠的抑食激素信号，传递能量至机体的代谢中枢下丘脑ARC中，能够有效纠正单纯性肥胖者下丘脑神经元活性的非健康状态，并提高机体的饱腹感，达到机体的能量稳态的健康平衡^［37-38］。

2.1 针刺促进单纯性肥胖者下丘脑神经元的抑食作用 机体的能量稳态平衡与下丘脑抑食神经元密切相关，针刺作为一种物理的、相对绿色且副作用较低的治疗方式，具有较大的适用性以及接受性，并且能够有效地调控和影响下丘脑抑食神经元，激发机体下丘脑ARC中抑食神经元的活性，减少胃排空时间，有效地降低机体进食欲望，达到减肥的目的。有研究^［39］表明，通过电针刺激足三里、中脘、关元等穴，能有效提高下丘脑中的沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1），使SIRT1去乙酰化后作用于叉头状转录因子O1，从而抑制NPY的基因及促进POMC基因的表达，以此降低机体食欲并减少体重。亦有研究^［40］发现通过电针刺激足三里穴及三阴交穴能够有效促进α-MSH分泌，影响下丘脑POMC神经元，起到食欲抑制的作用。

任加凤等^［37］通过针灸针对单纯性肥胖大鼠的关元、双侧足三里、双侧丰隆等穴选择连续波（2 Hz，1 mA）的刺激量进行每周3次连续8周的电针刺激后，发现电针能够明显上调单纯性肥胖大鼠下丘脑POMC以及降低下丘脑AgRP的蛋白和基因表达量，使单纯性肥胖大鼠进食行为明显减少，并在第8周后，观测出电针后的单纯性肥胖大鼠体重明显低于模型组大鼠。Leng J等^［41］发现单纯性肥胖大鼠较正常组下丘脑AgRP/NPY基因表达更加显著，在通过电针对单纯性肥胖大鼠的天枢、中脘、足三里等刺激1个月后，其下丘脑AgRP/NPY的基因表达得到了显著的降低，以及其下丘脑POMC基因的表达显著上升，出现了电针后的单纯性肥胖大鼠进食欲望下降、体重减轻的情况。Ji B等^［42］通过电针对肥胖大鼠足三里进行每天2次，每次20 min的电针刺激，2天后发现电针能够有效地增加单纯性肥胖大鼠下丘脑的抑食神经元 POMC的表达，进而提高肥胖大鼠的饱腹感，从而减少进食，达到降低体重的目的。

2.2 针刺提高胃肠神经的敏感度发挥调控影响 VN源于橄榄后沟，广泛分布于胃肠道消化系统的各个器官，并且是胃肠的饱腹信号与饥饿信号传输至ARC的主要通路^［43］。当机体长期的暴饮暴食和不健康饮食会导致胃肠VN的敏感度降低^{［14，33］}，使胃肠的饱腹信号无法及时传输至ARC中，从而导致饮食过量，并形成恶性循环，因此胃肠VN的敏感度是抑制食欲从而对单纯性肥胖调节的重要环节之一。有研究^［44］发现，电针对VN具有双向调节性，能够通过穴位刺激达到胃肠功能的调整，当针刺到曲池穴的肌肉层使用电针刺激量刺激量为 2/15 Hz时，可提高大鼠的VN促进胃肠的蠕动，且阻断胃的VN后，此促进效果则几乎完全消失，故电针对VN的敏感性和活性提高具有一定的调节作用。因此电针可调节单纯性肥胖者的VN活性，促进下丘脑ARC神经元更快接收到胃肠的饱腹信号，进而减少单纯性肥胖者的进食行为，有效地纠正单纯性肥胖者能量稳态情况。

2.3 针刺通过胃肠抑食激素信号分泌起到调节作用 肠道的内分泌细胞能够感受肠道中的食物并分泌衍生的激素，经过肝门静脉，扩散至全身循环并通过BBB进入NTS^［45］，或从VN直接作用于下丘脑，达到影响食欲引起机体能量稳态的变化。肠道分泌的CCK、GLP-1、PYY作为胃肠分泌的饱腹抑食激素，是下丘脑ARC神经元感知机体能量稳态变化的关键环节之一，能够及时的根据肠道中食物量，反馈到下丘脑神经元，并有效地控制机体进食，维持机体能量的稳态。目前已被证实针刺可作为一种可调控肠道抑食激素分泌的方式，通过穴位刺激，能有效地提高肠道抑食激素CCK、GLP-1、PYY的分泌，促使机体胃排空的时间延长，增加饱腹感，以达到减少食欲，降低体重的目的。王雅媛等^［46］通过电针对单纯性肥胖大鼠的关元、中脘、双侧天枢、双侧足三里及双侧丰隆穴进行电针刺激（频率2 HZ，强度1 mA），隔日操作1次、每次留针20 min，连续干预8周后，发现单纯性肥胖大鼠胃肠分泌CCK的含量有效升高，延缓其胃的排空速度，抑制其进食行为并减少机体体重。李秋子等^［47］通过对胃热滞脾型单纯性肥胖患者曲池、中脘、双侧足三里等穴进行穴位埋线，每2周1次，共6次，发现患者体内GLP-1浓度明显上升以及体脂率和体重明显下降。吴曼婷^［36］通过“固本培元、健脾和胃”方法选取中脘、双侧足三里、双侧天枢等穴，对单纯性肥胖大鼠进行连续4周的针刺刺激，发现能够明显的增加单纯性肥胖大鼠肠道的PYY、GLP-1、CKK的抑食激素分泌，从而通过GBA作用于下丘脑ARC神经元，达到抑制食欲的目的，并能有效的减少机体体重。

3 小结与展望

综上所述，单纯性肥胖者的能量代谢与下丘脑神经元、胃肠VN活性以及肠道抑食激素的分泌有着密不可分的联系。针刺作为一种相对简便、绿色以及接受度较高的治疗手段，尤其是电针刺激能够有效调节单纯性肥胖者α-MSH的分泌，提高单纯性肥胖者胃肠VN的活性，促进单纯性肥胖者肠道分泌CCK、GLP-1以及PYY抑食激素信号表达，进而激发单纯性肥胖者ARC中抑食神经元POMC的表达量，同时有效地抑制促食神经元NPY、AgRP的活跃度，逐渐地调节单纯性肥胖者的进食欲望，恢复机体能量的健康平衡。

针刺作为中医学的重要组成部分，常见的刺激手法包含普通针刺、电针刺激以及穴位埋线等，都具有对单纯性肥胖者能量代谢中枢的下丘脑神经元进行良性的调节作用，能够有效地提高其胃肠抑食激素信号的分泌，减少其进食行为，达到能量的健康稳态。但就临床而言，穴位埋线较其他针刺方式具有更好的持久性刺激，对单纯性肥胖者局部的减肥也具有相当良好的效果，并且能节约患者的就医时间成本，依从性相对更强；电针又较其他的针刺方式而言，能够更好地提高单纯性肥胖者胃肠神经的敏感性，促进下丘脑神经元更加准确地接收到胃肠道的饱腹信号，对单纯性肥胖者具有相对更快、更为轻松地减少体重的优势；普通针刺虽然刺激强度相对于其他针刺方式不足，但刺激量相对温和，对于心理紧张又渴望通过物理的、绿色的、毒副作用小的方式达到减肥目的的患者具有更好的适应性。因此可以根据患者的时间以及减肥的需求选择相应的针刺方式。正是由于针刺的普适性、简便性以及绿色性，或将成为未来治疗单纯性肥胖的首选治疗方式之一。然而针刺治疗本身受其针刺方向、深度以及刺激强度等影响，会出现不同的治疗效果，目前对针刺单纯性肥胖者ARC神经元起到的抑食效果采用的不同刺激方式、刺激量大小以及刺激材料区别的研究相对较少，因此值得进一步深思与探究。此外，针刺还能够有效改善单纯性肥胖者下丘脑NPY神经元的表达量，进而减少食欲，达到降低体重的效果^［48］。但是目前对针刺如何作用于单纯性肥胖者下丘脑NPY神经元起到抑食效果的作用机制研究相对不足，以上问题可作为今后研究的重点方向。

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（收稿日期：2023-12-18 编辑：杜玲玉珊）