金属基纳米粒子在控制根管感染中的应用

[摘要] 金属基纳米粒子具有良好的理化特性、生物相容性，以及特殊的光学和磁性能，广泛应用于口腔医学领域。金属基纳米材料可通过多种机制产生抗菌性能，包括氧化应激反应，直接破坏细菌细胞壁及细胞膜，以及释放金属离子等。根管治疗的目标是彻底消除根管系统内的感染，金属基纳米粒子可作为根管冲洗液、诊间药物和根管充填材料在根管治疗中发挥抗菌作用。目前在牙髓病学中有关银纳米粒子的研究比较充分。与传统的根管治疗材料相比，金属基纳米粒子具有更优良的抗菌表现。本综述为利用金属纳米粒子开发新的控制根管感染措施提供了思路和参考。

[关键词] 金属基纳米粒子； 根管感染； 根管治疗

[中图分类号] R781.05 [文献标志码] A [doi] 10.7518/gjkq.2024080

根管治疗是临床上治疗牙髓病和根尖周病最主要的方法。根管治疗过程中，无论是机械化学预备、诊间封药，还是根管充填均难以彻底消除根管内复杂解剖区域和牙本质小管深处的细菌。此外，传统的根管消毒材料，如氢氧化钙（calciumhydroxide，CH），对粪肠球菌的抗菌效果较差。基于这些因素，迫切需要开发新技术、新材料以改善根管治疗的效果。

纳米材料是指天然的、偶然的或人造形成的微粒材料。尺寸是定义纳米材料最为重要的参数。如果一种材料50%以上的组成颗粒尺寸范围为1～100 nm，那么该材料属于纳米材料[1]。纳米粒子（nanoparticle，NP） 具有较小的体积和较大的表面积，其物理、化学和生物学性能均高于对应的宏观材料。纳米技术在药物输送、组织再生、生物传感器[2-4]等医学领域已经得到了广泛研究，在牙体牙髓科、种植科、口腔颌面外科等多个口腔领域也有广泛应用[5]。

金属基材料具有固有的抗菌活性，而纳米技术的发展增强了金属基材料的抗菌活性。金属基纳米粒子由纯金属（例如金、银、铁） 及其化合物（例如氧化物） 组成[6]，具有良好的理化特性、生物相容性和独特的光学、磁性能。金属基纳米粒子可通过氧化应激、直接破坏细胞包膜（细菌壁和细胞膜） 和释放金属离子等多种机制产生抗菌作用。目前已经有大量研究[4-6]探讨了金属基纳米粒子作为根管冲洗剂、诊间药物和根管充填材料在控制根管感染中的作用。本文对金属基纳米粒子的抗菌机制及其在根管治疗中的应用进行综述，以期为更好地控制根管感染提供参考和研究思路。

1 金属基纳米粒子的抗菌机制及其影响因素

1.1 金属基纳米粒子的抗菌机制

1.1.1 氧化应激反应

活性氧（reactive oxygenspecies，ROS） 抗菌被认为是金属基纳米粒子最常见的抗菌机制[7]。ROS是具有呼吸活动的细胞的天然产物，包括超氧自由基、羟自由基、过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2） 和单线态氧[8]。ROS累积会导致氧化应激反应，通过破坏核酸、细胞膜和线粒体等结构来杀灭细菌[9]。金属基纳米粒子可以调控ROS在生物环境中的动态分布，从而产生抗菌效果[10]。有研究[11]合成了能够控制ROS释放的过氧化银纳米粒子（silver peroxide nano-particles，Ag2O2NPs），且其ROS的释放受超声（ultrasound，US） 和近红外光等外部刺激的严格调控。

1.1.2 直接破坏细胞壁和细胞膜

金属基纳米粒子与细菌表面带负电荷的基团可产生静电相互作用，导致细胞膜损伤和细胞质泄漏[12]。细胞壁上存在的磷壁酸和脂多糖分别使革兰阳性菌和革兰阴性菌表面带负电荷，促进了与带正电荷的纳米材料的静电相互作用[13]。细菌细胞表面所带的负电荷大于哺乳动物细胞表面的负电荷，有助于与带正电的材料优先产生静电相互作用[14]。

1.1.3 损伤细菌的胞内成分

细菌胞内成分和代谢途径的动态平衡对细菌细胞的功能和增殖至关重要。金属基纳米粒子进入细菌细胞之后，可与多种胞内成分（如核酸、蛋白质、酶等） 结合，干扰细菌能量代谢、外排泵和呼吸功能等过程，诱导细菌死亡[15-16]。

1.1.4 释放金属离子

金属基纳米粒子可以释放金属离子，与细菌生物大分子（蛋白质、核酸等）的N、O或S原子形成强配位键，破坏酶活性，改变细菌结构[17]。由于金属离子与生物大分子的结合是非特异性的，因此以金属离子释放为主要抗菌机制的金属基纳米粒子通常会表现出广谱抗菌活性。

1.1.5 催化H2O2

H2O2是一种常用的消毒剂，通过生成自由基抗菌。单独使用H2O2时，自由基释放缓慢；金属基纳米粒子能够催化H2O2产生自由基，增强H2O2的抗菌和抗生物膜功效[18]。有研究[19]利用葡聚糖（dextran） 包被氧化铁纳米颗粒（iron oxide nanoparticles，IO-NP） 形成了一种新型纳米酶Dex-NZM，它在酸性环境下显示出很强的过氧化物酶样活性，能够催化H2O2抗菌，因为IO-NP核心是催化活性的来源，而纳米粒子表面的葡聚糖则提供了稳定的催化环境。

1.1.6 抗生物膜活性

与浮游菌相比，生物膜中的细菌对抗生素的敏感性降低100～1 000倍[20]。生物膜中的细菌在自己产生的胞外聚合物（matrixof extracellular polymeric substances，EPS） 中相互黏附、生长[21]。EPS由胞外多糖、核酸和蛋白质等生物分子组成[22]，是生物膜对外来化学物质具有强大抗力的主要原因之一。

金属基纳米粒子可以通过抑制细菌产生EPS发挥抗生物膜作用。Gupta等[23]发现金属纳米粒子可以抑制葡萄糖基转移酶的生成。 此外，Khan等[24]证明氧化锌和二氧化钛纳米粒子可显著抑制变异链球菌EPS的产生。对于处于成熟期的生物膜，金属基纳米粒子还可以通过增加EPS的渗透性加快纳米粒子在生物膜中的扩散速率[25]。

1.2 影响金属基纳米材料抗菌效果的因素

1.2.1 理化因素

金属基纳米粒子的物理、化学和生物学特性具有高度可调和可优化的特性。金属基纳米离子的颗粒尺寸、形状，表面功能化和多组分运用等，均可通过定制化设计以满足不同场景的抗菌需求。研究[26]发现：较小的纳米粒子通常具有更高的抗菌活性，因为超小尺寸可以使纳米粒子能够更好地与细菌相互作用。纳米粒子的抗菌活性除了受到颗粒尺寸的影响，还会受颗粒形状的影响。Cheon等[27]对比了球形、三角形和圆盘形共3种不同形状的银纳米颗粒的抗菌活性，发现球形银纳米颗粒的抗菌活性最高。此外，非功能化的纳米材料通常表现为窄谱抗菌活性以及低选择性，而纳米材料的表面功能化可提高它们的广谱抗菌活性，同时降低对哺乳动物细胞的毒性[12]。表面功能化可以使用几种化合物来实现，例如抗生素、肽、抗体等。多组分金属纳米粒子可产生协同抗菌作用。有研究[28]发现：将银纳米颗粒和铜纳米颗粒结合应用，增强抗菌效果的同时可以降低银纳米颗粒的细胞毒性。

1.2.2 光

基于金属基纳米粒子的光热疗法（photothermaltherapy，PTT） 和光动力疗法（photodynamictherapy，PDT） 是有效的抗菌方法[29] 。PTT是通过光活化含金属纳米粒子的材料，引起局部温度升高从而产生杀菌效果[30]。具有光热活性的金属纳米材料有金、银等。PDT是金属基纳米粒子在光刺激下催化H2O2产生自由基，诱导细胞氧化应激导致细胞死亡[29]。具有光动力活性的金属材料包括二氧化钛、氧化锌、氧化铜等。

已有研究应用具有光热活性或光动力活性的金属基纳米粒子来杀灭根管感染中的常见细菌。Betancourt等[31]指出：基于硒纳米粒子的PDT可有效破坏粪肠球菌生物膜。Ambalavanan等[32]发现：使用银纳米粒子（silver nanoparticle，AgNP） 联合Nd：YAG激光可以根除位于牙本质小管深处的浮游粪肠球菌和生物膜。还有体外研究[33]表明：PDT可增强AgNP对根管的消毒作用。

1.2.3 磁场

金属基纳米粒子可将磁能转化为热量以实现磁热疗法，或者在磁场作用下移动、旋转和/或改变其形态以实现磁物理治疗[29]。

在外部磁场的作用下，纳米粒子可直接移动到生物膜中的特定深度，在生物膜内产生通道，从而有利于自身抗菌，并有利于携带的抗菌药物扩散[29]。有研究[34]通过共聚焦激光扫描电子显微镜观察到：在磁场作用下，磁性氧化铁纳米颗粒（magnetic-iron-oxide nanoparticles， MIONPs） 在生物膜内形成人工通道，增强了庆大霉素的生物膜渗透和细菌杀灭作用。

1.2.4 细菌微环境变化

金属基纳米粒子的抗菌作用除了受到光、磁场等外部刺激的影响，还受到细菌微环境变化的影响[29]。细菌会引起周围微环境的显著变化，包括pH值变化、酶分泌增加、ROS水平增加等。利用这些特定的微环境变化，研究人员设计出了智能的“细菌微环境响应抗菌”策略，当微环境中的pH值、酶、ROS水平发生改变时，金属基纳米粒子即可发挥抗菌作用。在微环境因素的额外控制下，金属基纳米粒子进一步提高了选择性和抗菌效力，并降低了对周围健康组织的潜在不良反应。

2 应用金属基纳米粒子控制根管感染

2.1 金属基纳米粒子作为冲洗剂

AgNP是根管冲洗中研究最多的金属纳米粒子，目前对其他金属基纳米粒子的研究还较少。研究[35] 表明： 多孔二氧化硅封装的AgNP （Ag‐NPs@SiO2） 可持久发挥抗菌作用，保持良好抗菌功效至少7 d。Ioannidis等[36]的研究发现：在水性氧化石墨烯（grapheneoxide，GO） 基质上合成的AgNP抗菌功效明显增强，这可能是因为GO等层状材料作为基质弥补了AgNP分散体缺乏稳定性和聚集性的缺点。

AgNP可与传统冲洗液混合使用，以增强传统冲洗液的抗菌效果。 Martinez-Andrade等[37]在牛牙本质上测试了AgNP与不同质量分数乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA） 混合之后的螯合能力（包括去除玷污层和影响脱矿） 以及对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抗菌效果，结果表明：17%EDTA-AgNP具有最强的螯合能力和抗菌功能。Charannya等[38]对比了AgNP、2%氯己定（chlorhexidine，CHX） 联合使用和单独使用的抗菌功效，发现CHX与AgNP联合使用时表现出更高的抗菌活性。

AgNP可以被多种方式激活以增强抗菌功效，例如超声激活、光诱导光声流（photon-initiatedphotoacoustic streaming，PIPS）[36，39]。此外，激光也有明显的激活作用。Hendi等[40]发现：铒铬激光可激活AgNP，减少粪肠球菌菌落数量。Kushwaha等[41]在接种了粪肠球菌的牙本质上测试了AgNP和金纳米粒子在有无Nd：YAG激光照射下的抗菌功效，发现AgNP与激光联合使用时菌落形成单位（colony forming unit，CFU） 降低更明显。然而，也有研究[40，42]对AgNP的抗菌功效提出质疑，认为其抗菌能力不如传统根管冲洗剂。

除了AgNP外，其他金属基纳米粒子也可作为根管冲洗液用于控制根管内感染。Keskin等[43]通过激光共聚焦扫描电子显微镜评估了添加铜的壳聚糖纳米颗粒（copper added chitosan nanoparticle，CUCNP） 抗菌性能，证明CUCNP作为冲洗溶液对粪肠球菌具有抵抗作用。Shrestha等[44]发现：氧化锌纳米颗粒作为冲洗剂具有良好的抗菌功效，并且在材料作用90 d后仍然保持抗菌活性。但也有研究[45]指出：与2% CHX和5% NaClO相比，基于氧化锌纳米颗粒的冲洗液对粪肠球菌的抗菌功效较弱，但差异无统计学意义。氧化镁纳米颗粒具有高抗菌活性和低细胞毒性的特点。有研究[46]指出：氧化镁纳米颗粒与5.25% NaClO相比，在消除粪肠球菌方面具有更好的长期效果。另有研究[18]表明：IO-NP可以pH依赖的方式催化H2O2产生自由基，对牙本质小管内的粪肠球菌具有较强的抗菌活性，效果显著优于CHX和NaClO。

2.2 金属基纳米粒子作为诊间药物

CH是目前临床上应用最广泛的根管消毒药物，其抗菌活性是通过释放羟基离子产生高pH值实现的；然而即使在高pH值环境下，粪肠球菌也能存活[47]。

金属基纳米粒子可增强CH的抗菌作用。有研究[48]表明：CH与AgNP、CHX混合后，抗粪肠球菌生物膜的效果得到增强。Balto等[49]发现：CH与0.02% AgNP混合后的抗菌能力与三联抗生素糊剂（triple antibiotic paste，TAP） 相似，且药物在根管内放置时间越长，粪肠球菌生物膜结构的破坏越明显。此外，氧化锌纳米粒子与CH混合使用时表现出更高的抗菌功效[50]，但氧化锌可能存在神经毒性问题[51]。Yousefshahi等[52]对比了银、铜、氧化镁和氧化锌纳米粒子分别与CH混合时的抗菌性能，结果发现：铜纳米粒子与CH结合时表现出的抗菌性能最佳。但另有研究[53]指出：CH中混入银、铜、锌等金属纳米粒子不会增加CH的抗菌效果。

介孔钙硅纳米颗粒（mesoporous calcium-silicatenanoparticle，MCSN） 是一种用于药物运输和诱导矿化的生物材料，AgNP和锌纳米粒子可以不同的比例混合加载在MCSN上形成载银/锌纳米介孔钙硅颗粒[silver （Ag） and/or zinc （Zn） incorporatedMCSNs，Ag-Zn-MCSN]。与CH相比，Ag-Zn-MCSN具有更多的优势，如对牙本质理化性质无负面影响[54-55]，能够防止细菌再次感染[56]等。Ag-Zn-MCSN的抗菌机制是通过释放银离子杀死细菌，同时材料的毒性也随着银含量增大而提高，因此可通过调节纳米银和纳米锌的比例在细胞毒性和生物相容性之间达到平衡[57]。

2.3 金属基纳米粒子作为根管充填材料

在根管预备和根管消毒之后，根管系统内仍可能残留病原体，根管充填材料的作用是严密封闭根管系统、促进病变愈合并预防根管再感染。根管封闭剂和牙胶结合使用是目前临床常用的根管充填材料[58]，学者们正在积极探索并开发新的具有良好密闭性、抗菌活性和生物相容性的充填材料[59]。

Seung等[60]在AH plus根管封闭剂中添加0.15%AgNP和2.5%甲基丙烯酸二甲氨基十二烷基酯，发现改良后的根管封闭剂抗菌性能明显提高，且能够保持抗菌活性长达14 d。Wang等[61]对比了氧化锌纳米颗粒与AH plus的抗菌活性，发现氧化锌纳米颗粒的抗菌功效强于AH plus，还可以增强细胞的矿化功能。

牙胶表面涂布AgNP可提高抗菌性能，可能是因为纳米粒子可导致氧化应激及细菌细胞膜损伤，从而提高抗菌性[62]。表面涂覆AgNP的牙胶对多种细菌，包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠埃希菌均具有明显的抗菌效果[63] 。

3 小结

金属基纳米粒子凭借优异的理化特性，在治疗牙髓病和根尖周病方面具有巨大的潜力，金属基纳米粒子可通过破坏细胞包膜（细胞壁和细胞膜）、释放金属离子、产生ROS等多种机制产生抗菌功能。尽管具有较高的应用潜力，但金属基纳米粒子的毒性也值得关注。多数纳米粒子具有渗透细胞膜并通过血流传播的能力，可扩散到宿主身体的各个部位，包括大脑和胎盘，并且选择性地积聚在特定组织中[16]。已有研究[64]发现：肺部巨噬细胞清除纳米粒子的效率低于清除较大颗粒。不同种类金属纳米粒子的毒性存在差异。Lanone等[65]发现：铜基和锌基纳米材料对人肺泡上皮细胞和巨噬细胞的毒性强于二氧化钛、氧化铝等纳米材料。另有研究[66]也证实：氧化锌纳米粒子的毒性比二氧化钛纳米粒子更强。近年来，还有研究[67-68]发现：与通过理化手段合成的金属基纳米粒子相比，利用微生物或植物提取物生物合成的金属基纳米粒子具有生物友好和环境友好的优势，因此生物合成金属基纳米粒子可能是未来的发展方向。

除了材料毒性之外，金属基纳米粒子也存在耐药性问题。虽然同时具有多种抗菌机制，可在一定程度上避免细菌产生耐药，但是细菌同样可进化出多种策略来抵抗金属基纳米粒子。研究[69]发现：大肠埃希菌和铜绿假单胞菌可通过黏附性鞭毛蛋白导致纳米粒子聚集从而对AgNP产生耐药性。此外，Mann等[70]提出了银/抗生素交叉耐药的可能性。AgNP无法根除具有庆大霉素耐药性的铜绿假单胞菌生物膜，可能是AgNP的生物膜渗透受阻所致。

总之，金属基纳米粒子在控制根管感染中具有巨大的潜力，但尚需进行更多探索，将基础研究转化为临床研究，以开展临床应用。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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（ 本文编辑 吴爱华 ）

[基金项目] 四川省自然科学基金（面上项目）（2022NSFSC0380）