基于熵权TOPSIS法优选复方茯苓山药颗粒成型工艺及其薄层鉴别

摘要：以清膏相对密度、清膏与稀释剂配比、可溶性淀粉与糊精配比为考察因素，采用L9（34）正交试验法筛选复方茯苓山药颗粒最佳成型工艺。并选择成型率、水分、休止角为指标，结合熵权TOPSIS法综合评价其最佳成型工艺。采用TLC法鉴别茯苓、山药、薏苡仁和山楂。结果表明，TOPSIS模型排名结果与正交试验优化得到的最优结果基本相符，说明建立的模型是成功的。TLC图斑点清晰，分离度好，阴性无干扰。熵权TOPSIS模型的各评价指标主次分明，对于优选复方茯苓山药颗粒成型工艺是一种实用、快捷、有效的多目标决策分析的综合评价方法。薄层鉴别方法可行、准确有效，可用于复方茯苓山药颗粒的质量控制，为此方的接续研究给予参照。

关键词：复方茯苓山药颗粒；熵权TOPSIS；正交试验；薄层色谱法（TLC）

中图分类号：R283.6 文献标识码：A

文章编号：0439-8114（2024）10-0142-07

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2024.10.026 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract：Taking the relative density of clear paste， the ratio of clear paste and thinner， and the ratio of soluble starch and dextrin as the investigation factors， the L9（34） orthogonal test method was used to screen the best molding process Compound Fuling Shanyao Granules. The molding rate， moisture and resting angle were selected as indexes， and the best molding process was evaluated with the entropy weight TOPSIS method. The TLC method was used to identify Poria cocos， Chinese yam， Semen Coicis and Crataegus pinnatifida. The results showed that the TOPSIS model ranking results basically agreed with the optimal results obtained by the orthogonal test， indicating that the established model was successful. The TLC spots were clear， with good separation and no negative interference. The evaluation index of the entropy weight TOPSIS model was clearly defined， which was a practical， rapid and effective comprehensive evaluation method for the multi-objective decision analysis of selecting the best molding process of Compound Fuling Shanyao Granules. The TLC identification method was feasible， accurate and effective， which could be used for the quality control of Compound Fuling Shanyao Granules. This experiment could provide a basis for the follow-up study of this prescription.

Key words： Compound Fuling Shanyao Granules； entropy weight TOPSIS； orthogonal test； thin-layer chromatography （TLC）

中医理论中， 体质为人体生命过程中先天禀赋和后天获得所形成的形态结构、生理功能和心理状态方面综合稳定的固有特质［1］。王琦［2］将其归结为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、瘀血质、气郁质、特禀质9种基本类型。其中痰湿体质的人群大多为形体肥胖、腹部肥满、舌苔黏腻的体征，容易患消渴、中风、胸痹等相关疾患［3］。

复方茯苓山药颗粒为茯苓、山药、薏苡仁、山楂等药食同源的中药组成的经验方。茯苓利水渗湿，健脾，宁心；山药补脾养胃，生津益肺，补肾涩精；薏苡仁同茯苓兼具利水渗湿，健脾止泻之功效；山楂消食健胃，行气散瘀，化浊降脂［4］。该方主治脾胃虚弱、痰湿凝聚引起的痰湿肥胖。原方为汤剂，需现用现制，不能够长时间保存，服用不便且量大。而颗粒剂可使患者自己掌握药量， 随身携带， 质量较稳定， 不易发生药物变性， 能够持久地保持其疗效。在服用方面较中药汤剂节省更多的时间， 且口感也较中药汤剂优化了许多［5］。

逼近理想解排序法（Technique for order preference by similarity to ideal solution， TOPSIS）是一种多目标决策和多属性评价方法［6］。其原理是通过计算各方案与最优解、最劣解之间的加权欧氏距离，进而得出备选方案与最优解的相对接近程度欧氏贴近度，最后根据欧氏贴近度值的大小来评价备选方案的优劣［7］。本试验拟通过L9（34）正交试验法结合熵权TOPSIS法优选痰湿体质复方茯苓山药颗粒的成型工艺，同时对该方中的茯苓、山药、薏苡仁和山楂进行薄层色谱（TLC）鉴别，进一步优化质量控制方法，为该方接续研发给予参照。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZMD-2型自动电子比重仪，上海方瑞仪器有限公司；UV-A型手提暗箱式紫外线分析仪，上海嘉鹏科技有限公司；硅胶G薄层板，青岛海洋化工有限公司；HWS-28型电热恒温水浴锅，上海齐欣科学仪器有限公司。

1.2 试药

茯苓、山药、薏苡仁、山楂购自玉林药市，由广西中医药大学高级实验师宁小清老师鉴定，均符合2020年版《中华人民共和国药典》规定；可溶性淀粉（批号：20190630）、羧甲淀粉钠（批号：20200412），湖州展望药业有限公司；微晶纤维素（批号：19041704）、羟丙甲纤维素（批号：20092604），湖南新绿方药业有限公司；糊精（批号：190302），汉中素发糊精有限公司；茯苓对照药材（批号：121117-201509）、山药对照药材（批号：121137-201606）、薏苡仁对照药材（批号：121254-202105）、山楂对照药材（批号：121626-201402），中国食品药品检定研究院；其他试剂均为分析纯，水为纯化水。

2 试验方法

2.1 颗粒的制备

按前期优选的提取工艺，煎煮药材，合并滤液，浓缩至一定相对密度的清膏（60 ℃）。称取适量清膏，与一定倍量的稀释剂混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒。

2.2 评价指标测定

2.2.1 成型率 按2020年版《中华人民共和国药典》粒度和粒度分布测定法（通则0982第二法双筛分法）［5］测定。

2.2.2 水分 按2020年版《中华人民共和国药典》（四部）“水分测定法”（通则0832）［5］测定。

2.2.3 休止角 选用固定漏斗法，将3个统一型号漏斗串联并固定于距水平放置的坐标纸上端1 cm（H）处，使颗粒落在坐标纸上直至形成的圆锥体尖端触及到漏斗口，测定颗粒圆锥底部直径（2R）。休止角tanα=H/R，重复3次，算出平均值［8］。

2.2.4 溶化性 按2020年版《中华人民共和国药典》（四部），颗粒剂项下“可溶颗粒检查法”（通则0104）［5］测定。

2.3 单因素试验

2.3.1 稀释剂 经前期预试验筛选，选取可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素作为稀释剂开展进一步精选。选定清膏相对密度为1.10，清膏与稀释剂比例为1∶1.5，按“2.1”项下制备颗粒，进行单因素考察。

2.3.2 清膏相对密度 固定其他因素条件不变，分别将清膏浓缩至相对密度为1.10、1.20、1.30，按“2.1”项下制备颗粒，进行单因素考察。

2.3.3 清膏与稀释剂配比 固定其他因素条件不变，清膏与稀释剂配比分别设置为1∶1、1∶1.5、1∶2，按“2.1”项下制备颗粒，进行单因素考察。

2.3.4 可溶性淀粉与糊精配比 固定其他因素条件不变，可溶性淀粉与糊精的比例分别设置为1∶2、1∶1、2∶1，按“2.1”项下制备颗粒，进行单因素考察。

2.4 正交试验法优选复方茯苓山药颗粒的最佳成型工艺

基于单因素试验结果，选择对颗粒成型工艺影响较大的清膏相对密度、清膏与稀释剂之比、可溶性淀粉与糊精配比进行L9（34）正交试验设计，以颗粒成型率为评价指标，优化最佳成型工艺。因素水平见表1。

2.5 茯苓山药颗粒的薄层鉴别

2.5.1 薏苡仁薄层鉴别

1）对照药材溶液的制备。取薏苡仁对照药材1 g，加石油醚（60～90 ℃）30 mL，超声30 min，漏斗过滤，滤液蒸干，残渣加1 mL石油醚（60～90 ℃）溶解，作为对照药材溶液。

2）阴性对照溶液的制备。取缺薏苡仁药材的阴性样品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制成阴性对照溶液。

3）样品溶液的制备。取本品约5 g，研细，按对照药材溶液的制备方法制成3批样品溶液。

4）薄层层析。吸取以上3种溶液各2 μL，点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（60～90 ℃）-乙酸乙酯-冰醋酸（25∶10∶1）为展开剂，展开，取出，晾干并在105 ℃加热至斑点显色清晰并在紫外光灯（365 nm）下检视。

2.5.2 山药薄层鉴别

1）对照药材溶液的制备。取山药对照药材1 g，加甲醇25 mL，超声30 min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1 mL使溶解，作为对照药材溶液。

2）阴性对照液的制备。取缺山药药材的阴性样品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制得阴性对照液。

3）样品溶液的制备。取本品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制成3批样品溶液。

4）薄层层析。吸取以上溶液各5 μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液（8∶3∶0.5）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇，105 ℃加热后置自然光下观察。

2.5.3 茯苓薄层鉴别

1）对照药材溶液的制备。取茯苓对照药材1 g，加乙酸乙酯20 mL，超声10 min，蒸干过滤后的滤液，加乙酸乙酯1 mL溶解，制成对照药材溶液。

2）阴性对照液的制备。取缺茯苓药材的阴性样品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制备阴性对照液。

3）样品溶液的制备。取本品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制成3批样品溶液。

4）薄层层析。吸取以上溶液各10 μL，点于硅胶G板上，展开剂为甲苯-乙酸乙酯-甲酸（20∶5∶0.5），喷以10%硫酸乙醇溶液并置自然光下检视。

2.5.4 山楂薄层鉴别

1）对照药材溶液的制备。取山楂对照药材1 g，加入乙酸乙酯4 mL，超声15 min，漏斗过滤，取滤液作为供试品溶液。

2）阴性对照液的制备。取缺山楂药材的阴性样品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制备阴性对照液。

3）样品溶液的制备。取本品约5 g，按对照药材溶液的制备方法制备3批样品溶液。

4）薄层层析。吸取以上溶液各10 μL，点于硅胶G板上，正己烷-乙酸乙酯-甲酸（7∶4∶0.4）为展开剂展开，取出晾干，喷10%硫酸乙醇溶液后105 ℃加热，置紫外光灯（365 nm）下检视。

3 结果与分析

3.1 单因素试验

3.1.1 稀释剂 由表2可知，微晶纤维素、羟丙甲纤维素成型率不理想，故不予考虑。两两组合后的结果（表3）表明，糊精+羧甲淀粉钠（糊精∶羧甲淀粉钠=1∶1）成型率稍低，水分含量较高；可溶性淀粉+羧甲淀粉钠（可溶性淀粉∶羧甲淀粉钠=1∶1）制粒情况不太理想、流动性差、成型率最低且溶化性较差；而可溶性淀粉+糊精（可溶性淀粉∶糊精=1∶1）作为稀释剂，成型率等各项评价指标较好。综合考虑，选择可溶性淀粉+糊精（可溶性淀粉∶糊精=1∶1）作为稀释剂进行下一步考察。

3.1.2 清膏相对密度 由表4可知，除清膏相对密度为1.30时制备的颗粒成型率不合格外，其他颗粒制备结果均符合“2.2”项下评价指标要求。

3.1.3 清膏与稀释剂配比 由表5可知，当清膏与稀释剂配比分别为1∶1、1∶2时成型率不符合“2.2”项下评价指标要求，故选择清膏与稀释剂配比为1∶1.5时进行下一步考察。

3.1.4 可溶性淀粉与糊精配比 由表6可知，当可溶性淀粉与糊精的比例分别为1∶2、1∶1、2∶1时，按“2.1”项下制备颗粒，按“2.2”项下评价指标检测皆合格。

3.2 正交试验法优选复方茯苓山药颗粒的最佳成型工艺

L9（34）正交试验设计及结果见表7。

3.3 熵权-TOPSIS法分析

中药具有多成分协同作用的特点，采用多指标对其进行综合评价更为科学合理［9］。熵权-TOPSIS法可减少主观因素影响，评价更为客观、全面 ［10］。TOPSIS数学模型的建立主要包括初始化决策矩阵的建立、决策矩阵的归一化处理、加权决策矩阵的构建、欧式贴近度的计算，最后根据各评价指标对最优解的欧氏贴近度得到评价结果［11］。测定正交试验所得成型率、水分、休止角，分析数据，建立TOPSIS模型，最后根据各评价指标对最优解的欧式贴近度得到优劣评价结果。

3.3.1 初始化决策矩阵的建立 以表7中成型率、水分、休止角为指标，建立原始数据矩阵Y=（Aij）m×n。式中，Aij为第j个指标下第i个项目的评价值，m为样品批次（m=9），n为评价指标（n=3）。

3.3.2 决策矩阵的标准化处理 本研究中的成型率属于越大越优型指标，按公式：Xij=（Xij-Xmin）/（Xmax-Xmin）计算。水分、休止角属于越小越优型指标，按公式：Xij=（Xmax-Xij）/（Xmax-Xmin）计算。得到标准化以后的数据，结果见表8。

3.3.3 加权决策矩阵构建、欧氏贴近度的计算及评价 采用SPSSAU分析软件分析数据，计算权重，结果见表9。将标准化决策矩阵与评价指标的权重相乘，得到加权决策矩阵，结果见表10。将正交试验中成型率、水分、休止角这3个指标到正向理想解和负向理想解的距离分别记为D+和D-，最终进行相对接近度（C）分析。C越接近1，表示样品的综合评价越好，最终确定各试验号提取工艺的综合排序，结果见表11。

表9 熵值法计算权重结果汇总

根据表9熵权法计算各评价指标熵权系数，结果显示，正交试验中成型率、水分、休止角这3个指标的权重系数分别为30.43%、32.41%、37.16%，计算可得综合评分为Y＝Y1/Y1max×30.43＋Y2min/Y2×32.41＋Y3min/Y3×37.16。评分结果及方差分析见表12、表13。

由直观分析结果（表12）可知，A2B2C3评分最高，与熵权TOPSIS评价计算结果得到排名第一的结果一致。由极差（R）的大小可知，各因素对颗粒制备工艺影响程度为 A>B>C，可以确定的最佳工艺为A2B2C2。另由方差分析结果（表13）表明，因素A、B对试验结果具有显著性影响（P<0.05），因素C对试验结果无显著性影响（P>0.05），因糊精比可溶性淀粉价格稍贵，为节约成本，故选择处方5（A2B2C3）为最佳制备工艺，即将煎煮液浓缩至相对密度为1.20（60 ℃）的清膏，加入1.5倍量的可溶性淀粉和糊精（可溶性淀粉∶糊精=2∶1）混匀，制软材，制粒，干燥，整粒。

3.4 验证试验

根据优选出的最佳成型工艺平行制备3批样品，以成型率、水分、休止角、溶化性为指标并观察制粒情况，结果见表14。由表14可知，3批颗粒软材适中易制粒，溶化性好，加权评分RSD=2.39%，表明颗粒成型工艺稳定。

4 茯苓山药颗粒的薄层鉴别

4.1 薏苡仁薄层鉴别

由图1可知，样品在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点。且阴性对照无斑点，表明对结果无干扰。

4.2 山药薄层鉴别

由图2可知，样品在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色斑点，阴性对照无干扰。

4.3 茯苓薄层鉴别

由图3可知，样品溶液与对照药材液色谱显相同斑点，且位置、颜色相同，阴性液对照无干扰。

4.4 山楂薄层鉴别

由图4可知，样品在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。且阴性对照无斑点，表明对结果无干扰。

5 讨论

颗粒剂的制法有湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒等，本试验成型工艺研究结合实验室条件，采用湿法制粒［12，13］。因使用回流提取法提取药液，该方药材含有大量皂苷、多糖类等成分，浓缩后的清膏黏性很大，不易制备干膏粉，且不宜使用乳糖、甘露醇等吸水性较低的稀释剂。湿法制粒可直接将清膏和适宜的稀释剂按一定比例进行混合，简便易操作，不需要再另外添加黏合剂等，制得的成品流动性好、吸湿率低、成型率高、溶化性好［14-16］。其次，山楂、山药药材口感酸甜，无需添加矫味剂，大众选择性高。

前期在设定正交试验因素水平时，选用清膏相对密度为1.10、1.15、1.20时清膏相对密度数值间隔太近所得结果差别不明显，清膏与稀释剂配比选用1∶0.5制得的软材较黏、1∶2.5制得的软材较粉；综合来看，又因单一使用可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素制粒效果不如考察所得的可溶性淀粉与糊精两两配比混合制得的颗粒质量好［17］，故选用1.10、1.20、1.30相对密度的清膏，1∶1、1∶1.5、1∶2的清膏与稀释剂配比，1∶2、1∶1、2∶1可溶性淀粉与糊精配比的因素水平来开展正交试验。正交试验设计具有“均匀分散，齐整可比”的优点，是一种高能、快速、经济的试验设计方法［18］。本试验经直观分析所制得的正交试验设计表，可以正面观察到不同因素水平之间的差异、主次因素以及评价指标结果，有助于试验的开展。

随着中药质量控制相关标准的逐渐完备，TLC成为其中一种必不可少的技术手段。虽然在2020年版《中华人民共和国药典》中收载有茯苓、山药、薏苡仁、山楂的薄层鉴别方法，但因制剂及环境温湿度等不可控因素的影响，按原方法无法得出较为直观的色谱斑点。因此，本试验对该制剂4味药材的薄层鉴别方法中展开剂、点样量、检视条件等进行优化。例如，在山楂薄层鉴别中，按照2020年版《中华人民共和国药典》薄层鉴别方法检视出的斑点不太清晰，分离度差。因此，在此基础上增加展开剂中乙酸乙酯的比例，则检视出较为清晰分明的斑点；薏苡仁、茯苓薄层鉴别中，在2020年版《中华人民共和国药典》薏苡仁的薄层鉴别方法上，点样量由2 μL增加至10 μL，则可点出较为理想的斑点；在山药薄层鉴别中，将2020年版《中华人民共和国药典》中山药薄层鉴别方法中的置紫外光灯（365 nm）下检视改良为自然光下检视，得出的薄层色谱图较为清晰直观。

6 结论

本试验选用熵权TOPSIS结合正交试验设计法，克服了传统熵权法某一指标熵权值变化而引起相应权重成倍变化的缺陷，同时结合正交试验，在不增加试验次数和样本量少的情况下，寻找最优条件，所得工艺参数更科学合理［19］。试验证明清膏相对密度为1.20（60 ℃）时，加入1.5倍量的稀释剂（可溶性淀粉∶糊精=2∶1）所制得的颗粒大小匀称，色泽均一，检查项均符合2020年版《中华人民共和国药典》颗粒剂要求。并采用薄层色谱法鉴别出薏苡仁、山药、茯苓、山楂4种有效成分。试验结果表明，色谱斑点清晰直观，结果准确可靠，因此其可作为复方茯苓山药颗粒定性及质量控制的依据。本试验成功制备了针对痰湿质人群的特色便携制剂——复方茯苓山药颗粒，实现了液体制剂固体化，颗粒剂具有不易变质、品种多样、携带方便等特点［20，21］，有较好的开发前景。

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收稿日期：2023-06-05

基金项目：广西壮瑶药重点实验室自主研发课题（GXZYZZ2022-18；GXZYZZ2020A-08）；广西壮瑶药重点实验室（桂科基字［2014］32号）；壮瑶药协同创新中心（桂教科研［2013］20号）；广西壮族自治区民族药资源与应用工程研究中心（桂发改高技函［2020］2605号）；广西中医药重点学科壮药学（GZXK-Z-20-64）；广西重点研发计划项目（桂科AB21196016）；广西科技基地和人才专项（桂科AD21238031）

作者简介：董琳琳（1994-），女，河南濮阳人，药师，在读硕士研究生，研究方向为药物新剂型、新制剂的研究与开发，（电话）18439322396（电子信箱）904515744@qq.com；通信作者，陈卫卫（1969-），女，广西北流人，教授，博士，主要从事药物新剂型、新制剂的研究与开发，（电话）18178638055（电子信箱）weiweichen2012@sina.com。