基于“肠-关节轴”探讨中医药治疗类风湿关节炎的研究进展

摘要：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种由遗传和环境因素引起的全身性自身免疫性疾病，以滑膜炎和关节外表现为特征。越来越多的研究表明，肠道微生物群是影响RA发病的重要环境因素，肠道炎症及屏障功能紊乱能促进RA的发病，“肠-关节轴”的机制可能与肠道中的自身抗体产生以及促炎免疫细胞进入关节有关，调节肠道微生物群可能为RA患者提供一种新的治疗或预防方法。现阶段，中医治疗RA因其独特的优势在临床中被广泛应用，将中医学理论所述的发病机理与“肠-关节轴”机制相结合，探讨中医药调节肠道菌群、肠屏障功能治疗RA的研究进展，以期为临床治疗RA提供指导与新思路。

关键词：类风湿关节炎；肠道菌群；肠-关节轴；肠屏障功能；中医药

中图分类号：R684.3 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）08-0087-05

类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，病因可能与遗传易感性、环境因素及免疫紊乱有关。它是一种慢性炎症，会损害对称关节及关节外组织，包括心脏、肾、肺、消化系统、眼、皮肤和神经系统［1］。RA主要病理表现包括滑膜增生、软骨损伤、骨侵蚀，此外会造成严重的关节畸形、进行性残疾、过早死亡和社会经济负担［2］。目前多采用改善病情抗风湿药物（DMARDs）如甲氨蝶呤等进行治疗，或使用免疫调节剂、非甾体抗炎药和激素作为辅助治疗。上述治疗方法虽然能缓解症状、减轻炎症，但会产生肝功能异常、胃肠道反应等副作用，影响肠道通透性，患者长期预后较差，需要寻找新的治疗措施。

RA的发病与肠道微生物群失调有关。人类微生物群曾被称为“正常共生菌群”，在健康情况下，微生物群与宿主共生，有助于体内平衡、抵抗外部病原体和保护宿主免受自身免疫性疾病的侵害［3］。肠道微生物群是微生物的主要来源，肠道内定植了大量肠道菌群，在正常情况下对宿主不致病。肠道正常菌群在维持机体免疫屏障、抵御致病微生物侵袭以及提高定植抗力等方面发挥重要的生理作用。肠道菌群失调如比例失调和易位，肠道微生物的丰度和多样性降低，肠屏障功能紊乱、内毒素释放，均会影响局部和全身免疫系统，并进一步导致各种疾病如类风湿关节炎。“肠-关节轴”的机制可能与一项假说有关。假说认为，由于黏膜免疫系统和异常的局部微生物群之间的相互作用，RA发病始于黏膜部位，然后过渡到滑膜关节［4］。已有研究表明RA血清自身抗体的升高早于明显滑膜炎的出现，RA发病机制可能起源于关节外的黏膜部位，自身抗体的致病作用说明疾病会过渡到滑膜关节，胃肠道生态失调也会影响黏膜部位自身免疫的触发、抗炎信号的失调，从而导致关节炎的发生［5-6］。

祖国医学将RA归于“痹证”、“尪痹”、“顽痹”等范畴，早在《素问·痹论》中提出痹症发病：“风寒湿三气杂至合而为痹”，其主要病因病机是正虚邪犯，经络气血痹阻、不通不荣而致。主要病机特点概括为“虚、邪、瘀”。正虚以气血阴阳不足、肝脾肾虚为主，邪气包括风、寒、湿、热毒、痰浊、瘀血。主要表现为四肢关节疼痛、肿胀、活动不利、僵硬变形等。近年来，研究表明RA的中医发病机理与肠道菌群关系密切，且单味中药及中药复方可通过调节肠道菌群、肠屏障功能达到治疗RA的作用［7-9］。文章就肠道菌群、肠道屏障与RA的关系，以及中医药通过调节“肠-关节轴”治疗RA的研究进展进行综述。

1 中医药基于“肠-关节轴”治疗RA的研究进展

1.1 中医发病机理与“肠-关节轴” 中医学基础理论中，存在着很多与“肠-关节轴”理论相通的观点。中医的整体观、阴阳平衡学说、藏象学说、正邪致病学说均可用来解释肠道微生态和宿主之间的关系［10］。整体观包括人体自身的整体性及人与自然的统一性。人体自身是一个有机整体体现在肠道与其他器官如关节相互关联，人与自然相统一反映了环境与宿主之间存在联系［11］。RA发病与黏膜-环境相互作用有关，环境因素在黏膜表面与宿主相互作用，触发免疫系统激活，引起炎症反应［12］。《黄帝内经》记载“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离绝，精气乃绝”，表明阴阳在一定限度内，生理状态下，处于一种彼此消长的动态平衡，阴阳失衡会导致疾病的发生。平衡一旦打破，肠道菌群失调也会导致各种疾病如RA的发生。肠道微生态平衡与阴阳平衡理论是互通的，肠道菌群比例失调、肠道免疫和肠屏障功能类似阴阳彼此消长又互根互化的动态平衡关系［13］。肠道菌群与中医理论中肝脾肾三脏有关，而肝脾肾虚也会影响RA的发病。其中，脾与“肠-关节轴”关系最为密切。脾主运化水湿，脾虚生湿，痹证多以外感湿邪为主，内外湿邪相合导致RA的发生。有学者认为中医内湿与肠道致病菌数量增加存在关联，“无湿不成痹”的现代研究表明肠道菌群比例失调产生致病炎症因子，具体表现出腹泻等一派脾虚湿盛的症状，而炎症因子失调是RA发生发展的重要因素［14］。此外，脾主四肢肌肉，脾为气血生化之源，能充养血脉肌肉关节；脾运化的水谷精微能化生卫气，抵御外邪，与肠黏膜免疫屏障保护机体不受致病菌侵袭具有相似之处。《黄帝内经》中论述“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，正邪致病学说认为正气不足是疾病发生的内在因素，邪气亢盛是疾病发生的重要条件，邪正斗争状态是疾病的本质。痹证主要病因病机是正气亏虚，邪气侵袭。从c8562fa05f6857c2a79e4f229e19a88b现代医学角度，免疫系统正常、肠道微生态平衡如肠道菌群协调和肠屏障的保护作用均属中医“正气”范畴，致病微生物如肠道菌群紊乱、自身抗体产生、炎性因子释放可归为“邪气”。进一步表明RA正虚邪犯的发病机理与“肠-关节轴”的黏膜假说理论相符合。

1.2 中医药基于“肠-关节轴”治疗RA的现代研究 近年来，中药治疗RA已成为研究的热点，大量药理学研究表明，中药中某些成分对肠道菌群有一定作用，可通过调节肠道菌群、改善肠屏障功能来治疗RA。治疗RA的中药有效成分可分为苷类、萜类、生物碱，以及马兜铃酸、川芎嗪、香豆素和黄酮类［15］。生物碱中的小檗碱，是从黄连中提取出的一种有效成分。口服小檗碱在动物实验中观察到能促进肠道微生物群产生丁酸盐，抑制炎症因子的表达，控制Th17/Treg细胞的平衡，诱导Treg细胞表达产生IL-10，从而改善RA的临床症状，同时普氏菌的丰度降低，说明小檗碱能调节宿主肠道环境［16］。多糖、苷类成分能促进乳酸菌、双歧杆菌等有益菌的增殖，调节菌群失调［17-18］。其中，苷类中使用较多的有白芍总苷、雷公藤多苷、资木瓜总苷等，均能调节肠道微生态，缓解RA症状［19-21］。彭金娥等［19］发现白芍总苷在胶原诱导型关节炎大鼠模型中能调节菌群和菌群代谢功能，也可诱导自身免疫耐受并抑制炎症反应，对RA产生治疗作用。孟丹等［20］发现雷公藤多苷可减少大鼠RA模型中的小肠派氏集合淋巴结数量，抑制黏膜免疫系统功能亢进、降低抗原刺激和免疫应答，同时降低T细胞功能，减少关节损伤，改善RA症状。研究表明，资木瓜总苷在K/BxN小鼠血清转移性关节炎模型中通过宏基因组16S rRNA测序发现，小鼠肠道菌群丰度升高、踝关节肿胀程度减轻、血清中炎性因子如IL-6、IL-17、TNF-α水平降低，从而证明资木瓜总苷能调节肠道菌群微环境，起到缓解关节炎症状的作用［21］。刘君等［22］发现诃子水提物能降低胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠血清中CD4、CD25的表达，减轻肠黏膜损害，调节肠道菌群失衡，减少有害菌数量，缓解大鼠关节炎表现。此外，中药复方也被证实通过调节“肠-关节轴”发挥对RA的治疗作用。王博等［23］研究复方黑骨藤有效成分组在CIA大鼠模型中的治疗作用，通过16s rRNA高通量测序技术及KEGG功能预测发现CIA大鼠滑膜中炎性细胞浸润和组织增生程度减轻，肠道中拟杆菌门丰度增加，大鼠踝关节中TNF-α、IL-6含量降低，细胞凋亡通路可能受到影响，进一步说明复方黑骨藤有效成分组可修复肠道菌群结构，恢复自身免疫达到抗RA作用。有学者发现苗药金乌健骨胶囊能增加CIA大鼠肠道内毛螺菌属_NK4A136_group的相对丰度，降低普雷沃菌属和螺旋杆菌属的相对丰度，金乌健骨胶囊可能通过调节肠道微生态平衡去治疗RA［24］。RA中医病因病机里“邪气”包括湿、热毒、瘀血。研究表明清热活血方在CIA大鼠模型中能缓解滑膜症状，使肠道菌群丰度增加，改善菌群失衡状况，调节Th17/Treg细胞失衡，从而达到缓解RA关节炎性破坏和减轻滑膜血管新生的作用［25］。

2 肠道菌群对RA的影响

现有研究提出了肠道菌群与关节炎相关的几种机制，如调节宿主免疫系统、触发T细胞分化，通过激活toll样受体或nod样受体刺激抗原呈递细胞，通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化，抗原模拟和增加肠黏膜通透性。RA患者的肠道已被证实存在菌群失调，肠道菌群紊乱会损害肠粘膜通透性，促进RA的发病，也可以触发自身反应细胞迁移到关节，引起关节炎症，导致软骨和骨骼损伤。肠道菌群失调可使先天免疫细胞异常激活，从而导致促炎细胞因子（包括白介素-12（IL-12）、IL-23和I型干扰素等）的上调，以及抗炎细胞因子（包括转化生长因子β和IL-10等）的减少［26］。此外，细菌抗原促进淋巴组织中自身反应性免疫细胞（B细胞和T细胞）的活化，导致调节性T细胞（Tregs）和辅助性T细胞17（Th17）细胞之间的不平衡，从而扩大炎症反应。

RA患者的肠道微生物群的组成和功能发生了改变。研究表明早期RA患者的微生物多样性降低，拟杆菌门在早期RA患者中富集，而放线菌包括柯林斯菌属在健康受试者中富集，说明RA患者和健康个体的肠道微生物群之间存在着差异，肠道菌群参与了RA的早期阶段［27］。一项队列研究已经证实了RA患者中存在着特定细菌的数量变化，其中普氏菌属很重要，普氏菌属不仅与RA的遗传风险显著相关，而且还与RA高危受试者的临床前期症状相关［28］。RA患者体内普雷沃氏菌属、柯林斯菌属和唾液乳杆菌的数量较多，而拟杆菌属、栖粪杆菌属、韦荣氏球菌属和嗜血杆菌的数量较少。Yuichi Maeda等［29］发现早期RA中普氏菌丰度增加，从RA患者中分离出的以普氏菌为主的微生物群会诱发SKG小鼠Th17细胞依赖性关节炎的发生，表明来自肠道的普雷沃氏菌参与关节炎的发病机制。Kiel M Telesford等［30］认为脆弱拟杆菌的定植与调节性T细胞（Tregs）的活性增强有关，而调节细胞的功能增加可以防止特异性炎症，这可能会缓解自身免疫性疾病。研究表明，早期使用双歧杆菌预防和治疗关节炎能减轻临床症状，平衡促炎和抗炎反应，维持短链脂肪酸的粪便浓度，将肠道菌群恢复到正常水平［31］。说明益生菌能调节肠道菌群，发挥缓解关节炎的作用。Hsin-jung Wu等［32］发现在无菌条件下K/BxN小鼠模型中的关节炎减弱，将肠道分段丝状细菌引入此类模型会导致促炎免疫细胞Th17的局部和全身富集，从而驱动自身免疫性关节炎。说明当小鼠在无菌条件下饲养或使用抗生素治疗时，它们不会发展为关节炎，而接种特定微生物并在无菌条件下的小鼠会诱发关节炎。肠道菌群失调是RA发病机制的关键触发因素，肠道生态失调早于临床关节炎的发生，早期调节肠道菌群可能有助于缓解疾病。

3 肠屏障功能对RA的影响

肠道炎症及肠屏障功能紊乱能促进RA的发病。肠道屏障是宿主和微生物群相互作用发生的部位，某些微生物群或其代谢物可通过影响肠道屏障完整性和通透性导致体内平衡中断。肠道屏障完整能防止肠腔中的微生物、内毒素穿过肠黏膜进入其他组织器官和血液循环。肠上皮屏障的破坏会增加肠道通透性，导致肠漏综合征，从而促进自身免疫性疾病如1型糖尿病、多发性硬化症、类风湿关节炎和乳糜泻的发生［33］。肠上皮的通透性和屏障功能取决于细胞间紧密连接（TJ）的调节，其中封闭带毒素（Zot或zonulino8C/AEEnuXbVA5MsWipT/Q==）介导的ZO-1蛋白与TJ蛋白复合物在调节肠屏障功能上起到了重要作用，血清 zonulin 水平升高会导致肠漏，会降低肠道TJ蛋白的表达，诱导T细胞介导的粘膜炎症，并控制免疫细胞从肠道向关节的迁移，导致关节炎发作［34］。此外，干扰素γ（IFNγ）或肿瘤坏死因子α（TNF-α）的增加，也可以重组或减少紧密连接蛋白的表达，从而损害肠道屏障的完整性。已有研究证实某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，特别是丁酸盐，可以通过增加TJ成分来增强肠道屏障功能，从而抑制关节炎的发展。Jing He等［35］发现ACPA阳性的RA患者中丁酸盐缺乏，丁酸盐能促进Tregs，同时抑制常规T细胞（Tconvs）和破骨细胞，补充丁酸盐能重新平衡TFH细胞和Tregs以及减少抗体产生，在小鼠模型中具有抗炎的作用。Diana E.Matei等［36］发现RA患者肠屏障损伤的血清标志物及细胞肠道归巢标志物水平升高，关节炎小鼠表现出疾病早期肠道通透性、细菌易位、干扰素γ（IFNγ）增加以及肠上皮细胞IL-10R的表达降低，肠上皮IL-10信号传导缺失会导致肠屏障功能障碍，进而影响肠道通透性，加重关节炎。

4 小结

越来越多的研究表明肠道菌群和肠道屏障与RA的发病存在着联系。肠道菌群失调如肠道微生物群的组成和功能发生改变、微生物多样性和丰度降低、特定细菌的数量变化，肠屏障功能紊乱如肠道屏障完整性被破坏、肠道通透性增加、细菌和内毒素释放等，均会影响局部和全身免疫系统，导致各种疾病如类风湿关节炎的发生。“肠-关节轴”的机制可能与黏膜假说理论有关，RA发病始于黏膜部位，然后过渡到滑膜关节，这一机制与中医学基础理论中某些学说相通。同时中医药治疗RA具有增效减毒的独特优势，其在RA临床应用中具有非常广阔的应用前景。随着高通量测序技术的高速发展及粪菌移植的应用，肠道菌群的研究已经成为一个热点问题，然而缺少对肠道菌群机制方面的研究。中药可通过调节菌群来改善RA，治疗后菌群组成发生变化，进而引起菌群小分子代谢物发生变化，这种肠道菌群代谢物会通过外周血到达靶器官，调控靶器官的分子通路，在机体内发挥调节作用。目前，已有研究证实了RA、中医药与肠道菌群三者之间存在着相关性，但是中医药调节“肠-关节轴”治疗RA的作用机制及调控通路方面的研究还比较少。因此未来需要从中药中化合物的角度，探讨中药有效成分对肠道菌群的影响，通过菌群代谢物去阐述宿主的分子机制，将菌群代谢物分子的调控靶点及参与的信号通路与RA发病相关联，从而进行更深入的研究。

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