中医药联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌及逆转获得性耐药的研究进展

摘要：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常见类型。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌的重要驱动因素，表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗晚期EGFR突变NSCLC的首选药物。获得性耐药是制约EGFR-TKI临床疗效和降低肺癌治愈率的关键桎梏。近年来，中医药联合EGFR-TKI提高NSCLC治疗有效率和逆转获得性耐药已成为研究的焦点。通过系统归纳近10年中医药联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌及逆转获得性耐药的研究进展。

关键词：中医药；EGFR-TKI；获得性耐药；NSCLC

中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）08-0074-06

肺癌是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。在全球范围内，肺癌是癌症相关死亡的五大原因之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%以上，且一但发现约有75%以上为晚期，5年生存率仅有5%［1～2］。随着精准医学研究的深入，表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。在2021版肺癌NCCN指南中，肺癌靶向治疗的靶点已增至9个，EGFR抑制剂等多款分子靶向治疗药物被推荐。此外在治疗上，目前有三代批准运用的EGFR-TKIs于临床使用，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼［3］。研究表明，经分子靶向药物治疗后可明显增加中位无疾病进展生存期和客观缓解率［4］。随着靶向药物的广泛应用，耐药性成为制约靶向药物研究的枷锁，为了解决这一问题，靶向药物不断更新换代。既往临床及实验研究显示中医在治疗肺癌方面起到了很有优势的效果且中医药与EGFR-TKI两项联合治疗NSCLC可起到优于单一药物治疗的疗效。［5］本文通过研究国内外相关文献，对于中药单体，中药复方制剂联合EGFR-TKI逆转获得性耐药治疗非小细胞肺癌的相关研究进展进行综述。

1 EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌获得性耐药的机制

获得性耐药又叫适应性耐药、继发性耐药或者逃逸性耐药。2010年Jackman［6］发表了关于EGFR-TKIs获得性耐药的定义：（1）既往接受过EGFR-TKIs单药治疗（吉非替尼或厄洛替尼）。（2）具有下列标准之一的：具有已知与药物敏感性相关的EGFR基因突变的肿瘤；接受EGFR-TKIs单药治疗后有客观上明显的临床获益，包括完全缓解、部分缓解或是超过6个月的疾病稳定（依照RECIST或WHO标准）。（3）接受吉非替尼或厄洛替尼连续治疗至少30 天后出现疾病进展（RECIST或WHO标准）。（4）停用EGFR-TKIs及开始新的治疗方法之间无其他系统治疗。研究显示，约50%～60%的EGFR-TKIs获得性耐药与T790M突变相关，另有对TKI耐药的NSCLC患者中约5%～20％归因于原癌基因Met扩增，这是目前EGFR-TKI 获得性耐药的两大主要分子机制。

1.1 T790M突变 T790M突变在EGFR-TKI中占有50%～60%，它是获得性耐药机制中最常见的一种突变，T790M突变是EGFR20号外显子发生了T790M突变，即酪氨酸激酶活化区域的苏氨酸残基被蛋氨酸取代，出现了位阻效应，减弱了EGFR与ATP结合的亲和力，导致对肿瘤细胞失去了杀伤力，使其无法有效阻断EGFR活化信号从而产生获得性耐药。2005年首次有文献报道EGFR二次突变的学说［7］，在gefitinib治疗完全康复两年后又复发，在她的肿瘤标本活检中发现了新的EGFR基因的二次突变。与此同时Pao［8］发现了肿瘤结构与EGFR-TKI的敏感性相关，虽然此时仍未阐明获得性耐药究竟是何机制，但对T790M的探索逐渐深入，为分子靶向药物的第二代探究提供了基础。Inukai［9］后续研究中也发现了可以证明EGFR二次突变证据，并检测出了可能有助于预测具有敏感EGFR突变的NSCLC对吉非替尼的耐药性。

1.2 c-Met扩增 c-Met是肝细胞生长因子（HGF）受体家族的一员，参与调控细胞的运动、凋亡、分化、增值等过程，是NSCLC的重要癌基因，其基因发生异常，如基因扩增、突变、过表达等，均可导致c-Met通路的异常激活，促进肿瘤细胞间相互作用、迁移、基质黏附、侵袭等，从而促进肿瘤的发生、侵袭和转移。c-Met的多种异常活化机制，不只仅表现于肺癌，其他恶性肿瘤内均有所表达。c-Met在非小细胞肺癌中的过表达程度与疾病的分期和恶性程度具有密切联系。早在2007年Engelman等［10］就发现了Met的扩增通过驱动ERBB3（HER3）依赖性PI3K（EGFR / ERBB）家族受体特异性的途径的激活来引起吉非替尼耐药性。Bean J等［11］通过研究发现Met扩增可在治疗后的样本中被发现，提示原癌基因Met扩增与分子靶向药物相关。

2 中医药逆转EGFR-TKI获得性耐药

中医药作为一种辅助治疗方法，可以逆转癌细胞耐药，减轻肿瘤负荷，延长患者“带瘤生存”时间［12］。研究证明中医药已经成为逆转EGFR-TKI获得性耐药的有效途径。逆转耐药主要是指在中医药干预下，已产生EGFR-TKIs耐药性的患者重新获得对药物的敏感性，EGFR-TKIs治疗恢复有效性。关于中医药逆转获得性耐药国内外研究数量丰富。

2.1 中药单体

2.1.1 姜黄素 姜黄素是一种多酚类化合物，提取自姜科植物姜黄、郁金等中药根茎，具有解郁、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等作用［13］。盛琦等［14］研究发现姜黄素联合吉非替尼对PC9/G2较单一用药抑制作用更为明显，且姜黄素在4μmol·L-1的无细胞毒剂量下能够提高吉非替尼的细胞毒功效。研究证实姜黄素可使PI3K基因表达水平下降并且能显著提高Caspase-3凋亡蛋白活性，这提示姜黄素联合吉非替尼对EGFR-TKI获得性耐药有一定的逆转作用。张卫平等［15］研究了姜黄素对NCI-H1975细胞增殖抑制作用以及对NCI-H1975细胞耐药性的逆转作用，揭示姜黄素与吉非替尼联用，可下调p-PI3K、p-Akt、p-Ras、p-ERK蛋白水平，从而有效逆转NCI-H1975细胞TKI靶向药物耐药性。

2.1.2 紫草素 紫草素是一种天然萘醌类化合物，提取自中草药紫草根，具有免疫调节、抗病毒、抗肿瘤等作用［16］。对肺癌、肝癌等多种癌症均有抑制作用［17］。王媛等［18］研究发现紫草素和埃克替尼联合使用可以减弱H1975的增殖能力且增加了细胞凋亡率。p-EGFR、p-Akt 蛋白水平表达下调，表明紫草素能够逆转埃克替尼这类 EGFR-TKI 的肺癌耐药。路京等［19］进一步证实紫草素通过减弱HCC827细胞侵袭能力，来抑制由HGF引发的吉非替尼耐药，随着紫草素对HCC827细胞的生长的抑制呈剂量依赖性。

2.1.3 β-榄香烯 β-榄香烯是一种天然化合物，提取自中药温莪术，具有良好的抑瘤特性［20］。张爱琴等［21］研究发现β-榄香烯对人肺腺癌细胞PC9确有抑制增殖作用。陈琦等［22］揭示了榄香烯在逆转耐药性方面的机制，发现榄香烯可有效地逆转由HGF诱导的吉非替尼耐药，与用药剂量呈正相关。

2.1.4 白藜芦醇 白藜芦醇是一类植物来源的多酚类化合物，提取自虎杖、桔梗叶、葡萄等药用植物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎等多种药理作用［23］。朱银松［24］发现白藜芦醇能够逆转PC9/GR非小细胞肺癌耐药细胞株对吉非替尼的耐药性并且致PC9/GR细胞死亡的途径是通过3-MA诱导细胞自噬，衰老。

2.1.5 黄芪甲甙 黄芪甲甙是从中药黄芪中提取到的主要活性成分，具有抗病毒、抗肿瘤等作用［25］。戴彭辰［26］通过实验得出黄芪甲甙有抑制吉非替尼耐药的作用其途径是使PC9/GR 细胞SIRT6过表达从而显著提高对肿瘤细胞的抑制率，使NF-κB信号通路受到抑制。

2.1.6 葫芦素B 葫芦素是一种四环三萜类化合物提取自葫芦科植物，葫芦素B来自葫芦素家族，具有抗肿瘤作用［27］。邱韶校等［28］对PC-9/GR细胞进行检测发现葫芦素B在浓度1000 nmol/L、48h后对PC-9/GR细胞增殖和G2/M期细胞周期阻滞起的抑制作用强度十分明显。揭示葫芦素B利用其信号分子导向作用，抑制吉非替尼耐药、诱导对吉非替尼耐药的细胞产生凋亡，从而达到逆转其耐药性的目的。

2.1.7 双氢青蒿素 双氢青蒿素是一种倍半萜内酯化合物提取自青蒿，具有抗肿瘤、抗肺纤维化、免疫调节等作用［29］。蔡雪婷等［30］通过对照实验研究了双氢青蒿素联合吉非替尼对人非小细胞肺癌细胞的抑制效果及协同机制。研究证明DHA联合Gef作用非小细胞肺癌细胞后，能够有效抑制Gef诱导激活 的STAT3磷酸化证明双氢青蒿素可以作为解决TKI耐药的潜在药物之一。

2.1.8 白头翁皂苷D 白头翁皂苷D（SB365）是白头翁皂苷一系列提取物中的一种，具有抗肿瘤等作用，能够有效抑制增肝癌细胞、肺癌细胞等癌症细胞［31］。jang WJ等［32］经过体外实验证明SB365能够抑制HCC827GR细胞的生长，迁移和侵袭。其机制可能是因为SB365能够抑制MET扩增的HCC827GR细胞中的MET及其下游信号通路的磷酸化。

2.2 单味中药

2.2.1 苦参 苦参传统中药材，具有抗炎、镇痛、抗肿瘤等药理作用［33］。沈云飞等［34］发现苦参联合吉非替尼组对人肺腺癌PC9/ZD细胞有增殖抑制作用，能够下调PC9/ZD细胞波形蛋白及N钙黏蛋白表达，使E钙黏附分子表达上调，提示苦参能改善耐吉非替尼细胞对吉非替尼的敏感性。

2.2.2 瑞香狼毒（SCL） 瑞香狼毒（SCL）是瑞香科植物瑞香狼毒的根，作为一种传统中药，具有抗肿瘤、抗病毒等作用［35］。孙伟红等［36］通过研究发现SCL和吉非替尼联合应用对EGFR-PI3k/Akt信号通路起到了抑制作用，能显著抑制H1975细胞的生长迁移及促进细胞凋亡。

2.3 中药制剂

2.3.1 中成药

2.3.1.1 蟾毒灵 蟾毒灵的主要成分为中药蟾皮、蟾酥，具有显著抗肿瘤活性。康小红等［37］观察蟾毒灵联合吉非替尼对肺腺癌H1975细胞裸鼠移植瘤生长的影响。通过对照实验研究发现，蟾毒灵与吉非替尼联合用药相较吉非替尼或蟾毒灵单独用药，抑瘤率更为显著。在两药联合干预下对p-EGFR、p-PI3K和p-AKT蛋白表达的抑制作用更明显。研究证明治疗过程中蟾毒灵可能通过阻断EGFR-PI3K/Akt信号通路逆转吉非替尼耐药，发挥“1+1>2”效果。

2.3.1.2 康莱特注射液 康莱特注射液是一种中药制剂，由薏苡仁中的薏苡仁油制成对肿瘤细胞有杀伤和抑制作用。张帆［38］指出康莱特注射液影响吉非替尼获得性耐药，抑制A549细胞的增殖，可能与c-Met/ErbB3/PI3K降低信号通路中的c-Met表达有关。

2.3.1.3 消癌平注射液 韩淑燕等［39］通过消癌平注射液和吉非替尼联合用药发现于单独用药相比抑瘤率明显上升，其机制是通过抑制肿瘤组织中的VEGF，CD105，p-AKT，p-mTOR 和 p-ERK 的表达，抑制耐药细胞H460和H1975裸鼠移植瘤的生长。

2.3.1.4 参芪扶正注射液 Pan Z等［40］从抑制p-MEK、pERK和SREBP1的表达对PC-9和PC-9/GR细胞的表达方式入手，采用参芪扶正注射液（SFI）联合吉非替尼与两药单用进行对比，结果表明在联合用药组中SFI增加了PC-9/GR细胞和H1975细胞对吉非替尼的亲和力，增强了吉非替尼对EGFR的结合。

2.3.1.5 金福康口服液 孙玺媛等［41］得出金福康口服液联合吉非替尼用药能抑制PC-9肺腺癌细胞、PC-9R耐药细胞的生长，表明两项联合具有协同作用其机制可能与下调P-EGFR的表达有关。

2.3.2 中药汤剂

2.3.2.1 肺岩宁方 康小红［42］等通过中药复方肺岩宁方中的临床疗效观察得出肺岩宁方联合吉非替尼增加了患者的中位进展时间，中位TTP明显优于靶向治疗组（12.0 vs 9.5，P=0.042）且在一定程度上延缓TKIs耐药时间，具有良好的临床疗效。

2.3.2.2 清肺化瘀解毒方 蒋立峰等［43］使用清肺化瘀解毒方与吉非替尼连用发现A549/R细胞凋亡率明显高于对照组，说明能够有效抑制A549/R细胞的生长，采用比较2-△△Ct法分析，发现CMET、IGF-1R mRNA相对表达量明显低于对照组，清肺化瘀解毒方对吉非替尼获得性耐药的逆转，可能与下调CMET、IGF-1R的表达有关。

2.3.2.3 养阴解毒方 陈淑怡等［44］使用养阴解毒方联合吉非替尼通过Western-blot法检测Caspase-3、Cleave Caspase-3、PARP、Cleave PARP蛋白表达发现蛋白表达明显高于单药用药组。采用MTT法、流式细胞术发现联合组细胞增值受到抑制，细胞凋亡率明显，得出结论为养阴解毒方联合吉非替尼确有抑制细胞耐药性的作用。

2.3.2.4 除痰解毒方

罗杨等［45］从上皮间质转化（EMT）方面来研究除痰解毒方能否逆转吉非替尼耐药。采用免疫组化和WB检测E-cadherin、Snail和vimen-tin蛋白的表达，发现除痰解毒方逆转肺癌吉非替尼耐药的机制可能与E-cadherin蛋白的表达升高和Snail和vimentin的表达下降有关。

2.3.2.5 益气通络解毒方 张慧敏［46］研究益气通络解毒方联合靶向药物治疗肺腺癌，发现联合用药能够显著提高患者无进展生存期，抑制Lewis肺癌细胞（LLC）增值诱导其凋亡。能起到此作用机制与EGFR耐药的细胞株上皮基因表达下调有关.

2.3.2.6 益气养阴解毒方 张敏等［47］等通过临床研究观察IIIB/IV期的50例NSCLC患者发现，在经过益气养阴解毒方与EGFR-TKI联合治疗以后与单用EGFR-TKI治疗的两组进行比较，结果在临床症状、KPS评分、不良反应及无进展生存期等方面，治疗组均明显优于对照组，为临床治疗NSCLC提供了可靠依据。[JP2]

2.3.2.7 扶正抗癌方 扶正抗癌方以扶正抑瘤为基本原则。柴小姝等［48］通过临床观察得出扶正抗癌方联合吉非替尼用药可延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）且与单用吉非替尼组比较显著增强。

2.3.2.8 扶正解毒方药 刘浩等［49］利用扶正解毒方药调控信号传导通路方向来研究如何改善EGFR-TKIs获得性耐药方向。分组给药检测后采用ARMS法检测T790M突变，发现扶正解毒方药联合吉非替尼组 T790M 基因突变 mRNA 相对表达量降低。采用实时定量 PCR 实验检测c-Met 基因扩增，发现扶正解毒方药联合吉非替尼组与吉非替尼单药组比较c-Met基因扩增mRNA 相对表达量也降低，从多靶点整体调节，从而达到改善吉非替尼获得性耐药的作用。

3 小结

EGFR-TKI在临床上展现出不错的效果，但是随着EGFR的不断突变，分子靶向药物均出现了获得性耐药的问题。一方面有关分子靶向药物治疗非小细胞肺癌获得性耐药，近几年虽然处于不断发展之中，但获得性耐药存在仍旧是目前临床上的一大难关，不管是动物实验还是临床研究都在为克服这一难题而努力。另一方面中医药联合EGFR-TKI治疗NSCLC逆转获得性耐药取得了不错的进展，中药对于EGFR-TKI的突变展现出了多靶点整体调控、延缓或防治靶向耐药的作用。目前对中医药联合EGFR-TKI的研究优势在于能够整体审察，表里互治，增强患者机体免疫力，减轻皮疹、腹泻等副作用。显示出优越的疗效，但是在临床方面面临着辨证分型无法标准化，部分病理取样困难，临床疗效的确诊与诊疗规范还未完善以及缺乏高质量的研究等方面的问题，在未来，中医药联合EGFR-TKI治疗NSCLC获得性耐药方面的研究任重道远，期望中医药能够为NSCLC的患者带来更大的临床收益。

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