中药调控mTOR信号通路防治类风湿关节炎研究进展

【摘 要】 类风湿关节炎是一种复杂性、炎症性及自身免疫性疾病，其核心病理特征为滑膜炎。尽管其免疫机制复杂，具体发病机制迄今尚未完全阐明，但雷帕霉素靶蛋白（mTOR）在调控细胞增殖、分化与凋亡过程中的关键作用已获得广泛认可，且深度参与了类风湿关节炎中炎症因子的释放，以及成纤维样滑膜细胞的增殖、迁移、侵袭等多个病理环节。近年来，大量研究揭示了中药活性成分及复方制剂在通过干预mTOR相关信号通路方面展现出的独特潜力。这些干预机制不仅调控了细胞自噬过程，还有效抑制了类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的增殖、迁移、侵袭与凋亡，同时阻断了病理性血管生成，抑制了破骨细胞的分化，从而显著减轻炎症反应，为类风湿关节炎的治疗开辟了新途径。鉴于此，本文旨在系统性地综述mTOR信号通路在类风湿关节炎病理进程中的重要作用，并深入探讨中药如何通过精准靶向调控这一关键通路，以实现改善类风湿关节炎症状与预后的目标，以期为类风湿关节炎的防治策略提供新靶点与新选择。

【关键词】 类风湿关节炎；mTOR信号通路；中药；滑膜成纤维细胞；作用机制；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的免疫介导的炎性疾病，临床常表现为疼痛、肿胀和僵硬，通常影响对称分布的小关节和大关节［1］。流行病学显示，RA的全球发病率约为0.46%［2］，患病率随着年龄的增长而增加，好发于40～50岁人群，女性患病率是男性的3～5倍［3］。RA对患者造成了极大的痛苦与困难，严重影响患者的生活质量。早期使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特等常规合成抗风湿药物（csDMARD）在预防关节损伤，改善临床症状和延缓疾病进展方面有较好疗效［4］，但仍具有较多不良反应。因此，迫切需要寻找更有效、更安全的辅助或者替代药物，为RA患者提供更好的治疗方案。

由于RA发病机制复杂，其病理生理机制尚未完全阐明。研究表明，与RA相关的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，参与细胞自噬、凋亡、增殖、迁移、炎症因子释放、关节破坏等过程，在RA的发生、发展中发挥重要作用［5］。近年来，中药靶向调控mTOR信号通路干预RA具有较好的治疗效果。因此，本文将通过总结mTOR相关信号通路在RA中的作用以及中药靶向调控mTOR信号通路改善RA的研究成果，以期为RA的临床应用提供更多选择。

1 mTOR信号通路概述

mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可调节细胞代谢、生长、细胞增殖或生存以及基因表达现象。在分子结构上，mTOR是一种289 kDa的蛋白，几乎在身体的所有组织中表达。mTOR由两个复合物组成，即mTORC1和mTORC2，它们在生理和功能上是不同的。mTORC1由mTOR、G蛋白β亚单位样蛋白（GβL）、含DEP结构域的mTOR相互作用蛋白（Deptor）和mTOR的调节相关蛋白（Raptor）组成，而mTORC2由mTOR、mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣（Rictor）、富含脯氨酸的蛋白5（PPR5）、GβL、Deptor和应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1（SIN1）组成［6］。

mTORC1复合体调节微管重组，自噬和脂肪分解，脂质和蛋白质合成，而mTORC2复合体参与细胞存活和细胞骨架重塑［7］。mTOR对几个信号级联反应至关重要，如磷脂酰肌醇-3-羟基激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、结节性硬化症（TSC）、肝激酶B1/AMP活化的蛋白激酶（LKB1/AMPK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信号调节激酶（ERK）等［8］。mTOR信号通路被证明可以增强基因的转录和翻译，从而控制细胞的生长、自噬和凋亡［9］。研究表明，mTOR的失调与RA、胰岛素抵抗、骨质疏松症、癌症和神经系统疾病等多种疾病密切相关。

2 mTOR信号通路在RA中的作用

2.1 mTOR调控成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖、迁移、侵袭和炎症反应 FLS的异常增殖以及在关节内的高侵袭和迁移是RA的主要特征［10］。在RA-FLS中，mTOR信号通路控制炎症相关的增殖和迁移、侵袭，塑造细胞因子和趋化因子的表达，促进细胞外基质重塑和纤维化［11］。一项临床研究显示，对健康供体和RA滑膜组织的转录组学分析显示，RA中mTOR途径的几个关键成分表达失调，与健康组织相比，磷酸核糖体蛋白S6的表达（mTOR的主要下游靶标）在RA-FLS中特异性增加，同时通过实验证明了mTOR信号通路在介导RA-FLS迁移和侵袭机制中的关键作用，而这一作用在雷帕霉素存在时被显著抑制［12］。此外，KARONITSCH等［13］研究表明，mTOR在调节FLS促炎反应中的关键作用，TNF信号通过mTOR途径将FLS炎症转化为干扰素反应，mTOR通路激活与核转录因子-κB（NF-κB）介导的基因表达减少［如PTGS2、白细胞介素（IL）-6和IL-8］有关，但与STAT1依赖性基因表达增加（如CXCL11和TNFSF13B）有关。以上可知，mTOR信号转导通路参与RA-FLS增殖、迁移、侵袭以及炎症反应机制的调节，可能是RA治疗的新靶标。

2.2 mTOR调节破骨细胞分化 在RA中，大量破骨细胞积聚在滑膜组织中，导致关节吸收凹陷和局部骨破坏，破骨细胞的异常产生在RA的发生中起着重要作用。mTOR是控制破骨细胞分化和形成过程中自噬信号通路激活的几种信号传感器之

一［14］。mTORC1是破骨细胞分化和骨代谢所必需的，破骨细胞中Raptor的条件性缺失导致小鼠骨量增加和骨吸收减少，同时伴有破骨细胞活性降低，随着mTORC1-S6K1信号的降低，Raptor缺陷型骨髓源巨噬细胞向破骨细胞分化被延缓，而结构活性S6K1表达的增加挽救了Raptor缺陷下破骨细胞分化的损伤［15］。抑制mTOR可减少滑膜破骨细胞的形成，防止局部骨侵蚀和软骨丢失，导致破骨细胞凋亡［16］。

骨保护素（OPG）是破骨细胞骨吸收抑制剂，通过AMPK/mTOR/p70S6K信号通路诱导自噬，抑制破骨细胞分化，从而调节骨密度，改善骨量［17］。此外，OPG可通过增强AKT/mTOR/ULK1信号通路诱导自噬，抑制破骨细胞骨吸收［18］。可知，mTOR可调节破骨细胞的分化和形成参与RA的发生。

3 中医药干预mTOR信号通路治疗RA

3.1 中药活性成分

3.1.1 生物碱类 中药生物碱类活性成分广泛分布于芸香科、茄科、毛莨科、防己科、罂粟科、豆科、虎杖科等天然植物中，具有抗炎镇痛、抗病毒、抗肿瘤等药理作用［19］。马钱子总生物碱能够通过调控PI3K/AKT/mTOR通路，抑制RA大鼠滑膜组织p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR表达以及炎症因子水平，从而减轻滑膜组织炎症损伤，缓解RA大鼠炎症［20］。白屈菜红碱通过激活AMPK/mTOR/ULK-1信号通路，增加RA-FLS细胞内活性氧（ROS）水平和细胞凋亡率，抑制炎症反应，改善骨损伤［21］。小檗碱能够降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导后ROS水平，上调自噬调控蛋白p-mTOR表达水平，且受ROS水平调控，合用雷帕霉素可显著降低小檗碱对RA-FLS的促凋亡作用，表明小檗碱可以下调RA-FLS异常升高的氧化应激水平，抑制ROS/mTOR通路，抑制RA-FLS过度自噬，促进其凋亡，发挥对RA的治疗作用［22］。另外，小檗碱还能通过AMPK/mTORC1通路转换糖酵解重编程恢复巨噬细胞极化，从而改善胶原诱导的小鼠关节炎［23］。

3.1.2 黄酮类 黄芩素是从中药黄芩的根茎中提取的一种天然生物黄酮类化合物，具有抗炎、免疫调节、抗癌等作用［24］。黄芩素能剂量依赖性地抑制PI3K、AKT和mTOR的磷酸化，上调细胞凋亡蛋白表达，下调上皮间质转化（EMT）相关蛋白表达，抑制细胞迁移，提示黄芩素可能通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路，抑制RA-FLS增殖和EMT，并诱导细胞凋亡，从而改善RA［25］。山奈苷是一种天然黄酮，具有抗炎、镇痛等生物活性。山奈苷能够降低RA-FLS中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，阻断AKT/mTOR通路激活，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，改善RA-FLS炎症［26］。藤黄酸是藤黄树分泌的干燥树脂，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用，可抑制RA大鼠IL-1β和IL-6活性，促进p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白表达，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子表达，表明藤黄酸对RA大鼠的抗炎作用可能是通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路实现的［27］。

3.1.3 酚类 姜黄素是一种天然多酚类物质，主要提取于姜科等植物中，具有抗炎、抗氧化、促自噬和软骨保护等多种药理作用［28］。研究表明，姜黄素可明显改善RA大鼠踝关节红肿，抑制mTOR通路基因表达及炎性细胞浸润，从而减轻炎症损伤和滑膜增生［29］。原儿茶酸是一种酚类化合物，具有显著的抗炎、抗氧化等功能，广泛分布于蔬菜、水果和各种植物中。原儿茶酸通过调节AKT/mTOR信号通路，降低AKT、mTOR的磷酸化水平，抑制RA-FLS增殖、侵袭、迁移，以及炎性细胞因子的分泌，从而治疗RA［30］。

3.1.4 萘醌类 紫草素是从中药紫草根茎中提取的一种天然萘醌类化合物，具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等多种生物活性［31］。紫草素调节RA-FLS和RA大鼠滑膜中AMPK/mTOR/ULK-1通路，表现为p-AMPK和p-ULK-1表达的升高和p-mTOR表达的降低，从而诱导细胞凋亡和自噬死亡，发挥体外和体内抗增殖特性［32］。另外，紫草素通过激活ROS的产生，抑制细胞内三磷酸腺苷水平、糖酵解相关蛋白和PI3K-AKT-mTOR信号通路蛋白表达，诱导RA-FLS细胞凋亡和自噬［33］。

3.1.5 皂苷类 珠子参是五加科植物珠子参的干燥根茎，具有养阴益肺、祛瘀止痛的功效。珠子参总皂苷是珠子参主要活性成分之一，能抑制RA-FLS的增殖，抑制G0 / G1期的细胞周期，诱导线粒体介导的细胞凋亡，降低自噬相关指标（LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ，Beclin-1）的表达，抑制自噬，其抗RA作用机制可能与通过激活PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬有关［34］。

3.1.6 萜类 雷公藤具有祛风除湿、通络止痛的功效，其主要有效成分雷公藤红素、雷公藤多苷、雷公藤甲素等能够抗炎、抑制骨破坏，常用于RA的治疗。雷公藤红素可降低RA小鼠关节炎严重程度，抑制TNF-α诱导的FLS增殖，减少促炎细胞因子的分泌，同时增加FLS的自噬体水平和LC3B、LC3-Ⅱ、Beclin-1的蛋白表达，降低mTOR和AKT的磷酸化程度，其机制可能是通过抑制PI3K/AKT/mTOR轴上调自噬改善RA［35］。

3.1.7 木脂素类 五味子木脂素是五味子主要的活性成分之一，可以升高AMPK的表达水平，抑制自噬负调节蛋白mTOR的表达水平，同时上调AMPK级联的Beclin-1和LC3-Ⅱ表达水平，升高自噬小体与溶酶体结合的ATG5、ATG7和ATG12表达水平，从而促进RA大鼠滑膜组织细胞自噬［36］。

3.1.8 其他 侗医药松萝具有祛风除湿、通络止痛的功效。松萝提取物能减轻RA大鼠关节肿胀程度，抑制HMGB1、RAGE、Bcl-2、mTOR、p38 MAPK蛋白的表达，促进Beclin-1表达，增强细胞自噬，减少滑膜炎症反应［37］。

3.2 中药复方

3.2.1 金乌健骨方 金乌健骨胶囊是在苗医学理论指导下，以“毒以去为法”结合“赶毒”原则配伍而成，具有补肾强筋、养血祛风之效。金乌健骨胶囊能够促进RA-FLS细胞凋亡，抑制RA-FLS增殖和迁移，发挥抗RA作用［38］。WANG等［39］研究表明，金乌健骨胶囊能够升高RA-FLS中LC3-Ⅱ表达，降低PI3K、AKT、mTOR蛋白水平，升高Atg1、Atg5、Atg14水平，其机制可能与抑制PI3K/AKT/mTOR通路调节RA细胞自噬有关。另外，金乌健骨方能够激活mTOR通路，下调自噬率、Atg5、Beclin-1和LC3表达水平，抑制自噬的发生，降低破骨细胞分化相关标志物TRAP、CTSK、MMP-9和CTR的表达，抑制破骨细胞分化，促进破骨细胞凋亡［40］。

3.2.2 温化蠲痹方 温化蠲痹方是经多年经验结合临床研究而来的效方，能够调节滑膜组织的增殖、凋亡，发挥治疗RA的作用［41］。温化蠲痹方可能通过调控RA大鼠miRNA-146a介导的PI3K/AKT/mTOR通路，下调自噬基因（ATG5、ATG7、ATG12、Beclin-1、LC32和Bcl-2）的表达，上调Bax表达，抑制自噬细胞、凋亡、增殖，从而改善RA［42］。

3.2.3 调气汤 调气汤由党参、白术、茯苓、陈皮、黄连、丹参、川芎等中药组成，具有活血消肿、化瘀止痛之功，临床常用于RA的治疗，疗效显著。调气汤能够显著抑制佐剂诱导性关节炎大鼠PI3K、p-AKT和p-mTOR表达，通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制RA-FLS细胞增殖和自噬，并促进细胞凋亡和发挥抗炎活性［43］。

3.2.4 程氏蠲痹汤 程氏蠲痹汤源于程钟龄《医学心悟》，具有祛风通络、散寒除湿之效，常用于风寒湿型痹病的治疗。孙广瀚等［44］研究表明，程氏蠲痹汤能够降低RA-FLS中PI3K、AKT和mTOR mRNA水平，下调PI3K、p-AKT及p-mTOR蛋白表达，促进自噬水平，抑制细胞增殖，其机制可能与下调PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。此外，程氏蠲痹汤还能抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活减轻RA大鼠关节炎症，达到治疗RA的目的［45］。

3.2.5 附子汤 附子汤源自张仲景《伤寒论》，由炮附子、人参、茯苓、白术和白芍组成，具有温经止痛、散寒除湿之功，常用于寒湿痹阻型痹证的治疗。研究表明，附子汤通过调整FLS-MH7A细胞周期及下调miR-155的表达，上调SHIP-1的表达，进而抑制下游PI3K/AKT/mTOR信号通路基因表达，发挥抑制RA-FLS-MH7A增殖作用［46］。

3.2.6 乌头汤 乌头汤源自张仲景《金匮要略》，具有温经散寒、除湿止痛的功效。现代药理研究发现，乌头能够抗炎、镇痛、调节免疫调节以及抑制血管生成［47］，临床常用于治疗RA。BA等［48］通过网络药理学富集分析发现，PI3K-AKT-mTOR-HIF-1α通路是乌头汤治疗RA的潜在靶点，并且通过体外和体内实验证实，乌头汤通过阻断PI3K-AKT-mTOR-HIF-1α通路抑制血管生成，从而发挥治疗作用。

4 小结与展望

综上可知，mTOR相关信号通路调节自噬、RA-FLS增殖、迁移和侵袭、细胞凋亡，以及炎症因子的释放、破骨细胞分化等过程，在RA的发生发展中扮演重要角色，是防治RA的关键靶点。中药活性成分、中药复方可靶向mTOR相关信号通路，调节自噬，抑制RA-FLS增殖、迁移、侵袭和凋亡，抑制关节病理性血管生成，抑制破骨细胞分化，抑制炎症反应，从而改善关节肿胀、疼痛和关节损伤，发挥治疗RA的生物学效应。反映出中医药的优势所在，或可成为辅助或替代药物用于RA的防治。

虽然中药治疗RA具有独特的优势和发展前景，但仍存在较多问题。一方面，中药的多途径、多靶点既是优势也是亟需解决的问题，表现于作用机制复杂，多通路、多机制之间相互串扰，因此，其分子机制还需进一步深入研究与探讨。另一方面，目前大多研究集中在基础研究阶段，通过对动物模型或细胞模型的研究探讨其治疗作用，缺乏多中心、大样本临床研究的验证，因此，需要在实验研究的基础上，进行临床研究验证疗效，真正为患者带来效益。

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收稿日期：2024-02-19；修回日期：2024-04-05