巨噬细胞极化在类风湿关节炎中的作用及中医药干预研究进展

【摘 要】 类风湿关节炎是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系统被异常激活引起多发性对称性增生性滑膜炎。本病女性发病率高于男性，其病因和发病机制考虑可能与遗传、免疫或感染等因素有关。研究表明，巨噬细胞在体内外环境因素影响下，极化分为两个极端即M1型和M2型，分别产生促炎因子和抑炎因子，从而介导不同的炎症反应。若M1/M2平衡破坏会引起类风湿关节炎相关病理变化，对其进行合理的调控可以改善类风湿关节炎。综述M1和M2型巨噬细胞极化免疫调控类风湿关节炎的机制，并从中医药干预角度探讨，旨在为类风湿关节炎的临床治疗和科学研究提供理论依据。

【关键词】 类风湿关节炎；巨噬细胞极化；中医药；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、进行性、全身炎症性自身免疫疾病，主要表现为滑膜炎症和软组织破坏。其临床表现有晨僵、对称性关节肿胀压痛、类风湿结节、关节损伤、全身乏力、食欲减退及多器官病变等，严重者导致心脏骤停和猝死，甚至影响寿命［1］。目前对RA涉及到的细胞和分子机制投入大量研究，发现巨噬细胞在炎症反应中起重要作用。炎症初期，M1巨噬细胞吞噬病原体，并产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-12、IL-27等炎症因子。炎症后期，M2巨噬细胞分泌抗炎细胞因子如

IL-10、IL-16、转化生长因子-β（TGF-β）等促进伤口愈合和组织修复［2］。M1型和M2型巨噬细胞极化会引起机体不同反应并影响疾病的进展，因此恢复M1和M2型巨噬细胞极化平衡是治疗RA的重要切入点。本文综述M1和M2型巨噬细胞极化免疫调控RA的机制，并探索中医药调节巨噬细胞干预RA的临床应用，为RA治疗提供思路。

1 巨噬细胞极化概况

19世纪末，ILYA MECHNIKOV首次提出巨噬细胞是单核吞噬细胞系统的一部分，并阐述了巨噬细胞对破伤风和白喉毒素的解毒作用，为后续的临床治疗和研究作出贡献［3］。近年来研究发现，巨噬细胞除了源自于卵黄囊的红髓系祖细胞和胚胎造血干细胞分化外，另一部分则来自于骨髓造血干细胞，骨髓移植前或移植后对巨噬细胞进行靶向调节会提高受体移植的成功率［4］。巨噬细胞生命周期长，形态多样，广泛存在于机体的各个组织，是重要的吞噬细胞和抗原递呈细胞，能够吞噬和清除病原体，介导特异性免疫，满足各种生理和病理需求。

由于巨噬细胞的可塑性，其在不同的微环境下会极化经典活化M1型和替代活化M2型。M1型巨噬细胞在炎症早期承担促炎作用，分泌多种促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-27等）、多种趋化因子配体（如CXCL-9、CXCL-10、CXCL-16）及活性氧（ROS）等，这些诱发因子可以促进M1吞噬，清除病原体，介导促炎反应保护宿主［5］。M2型巨噬细胞通过Th2细胞因子（如IL-4和IL-13等）诱导极化后分为4种亚型M2a、M2b、M2c和M2d。M2a巨噬细胞由IL-4和IL-13诱导，分泌CD163、CD200、MHC-Ⅱ、IL-10和TGF-β；M2b由Toll样受体（TLRs）和IL-1R诱导分泌CD86、MHC-Ⅱ、IL-6、IL-10和TNF-α；M2c巨噬细胞由糖皮质激素和TGF-β激活，分泌CD150、CD206、IL-10和TGF-β；M2d巨噬细胞由TLR激动剂和腺苷受体激活，分泌VEGF-A、IL-10、iNOS和TGF-β［6］。其中M2a、M2b发挥免疫调节功能，抑制炎症作用，M2c具有组织重构作用，M2d具有促进创口愈合，血管生成以及促纤维化的特征［7］。

2 巨噬细胞极化与RA发病机制

2.1 RA发病机制 中医学认为，RA病因为风、寒、湿三邪乘虚而入，又逢肝脾肾三脏亏虚，合而为痹。目前，已充分认识到巨噬细胞在RA的急性和慢性期都发挥着核心作用［8］。巨噬细胞参与滑膜血管的生成，新生的血管促进炎症细胞侵入关节，破坏骨生长［9］。巨噬细胞可引起滑膜和成纤维细胞的增殖，刺激蛋白水解酶和基质降解酶的分泌，在软骨-血管翳处引起骨侵蚀，促进关节炎症发展［10］。感染也可引发RA，感染源主要有革兰阴性杆菌、大肠埃希菌，导致体内T细胞激活的EB病毒以及不规范使用药物产生的细菌、病毒等。另外，RA患者常伴有多种合并病如糖尿病，也是引起感染的因素之一［11］。现代研究发现，肠道微生态与RA的关节破坏密切相关，猜测肠黏膜可能是RA发病的诱发点［12］。总之，RA发病机制复杂，仍待进一步探索。

2.2 巨噬细胞极化与RA 滑膜是RA的主要病变部位，滑膜组织由成纤维样滑膜细胞和巨噬细胞组成内衬层以及血管化结缔组织形成下衬层。在炎症早期，病变滑膜内浸润的淋巴细胞大部分是活化的CD4+ Th细胞，可以分化为Th1或Th2亚群。Th1分泌大量的干扰素-γ（IFN-γ），促进巨噬细胞极化为M1表型，分泌IL-1β、IL-12、TNF-α等促炎细胞因子和组织降解因子，引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖，刺激蛋白水解酶和基质降解酶的分解，诱导滑膜凋亡［13］。M1巨噬细胞产生的过量促炎细胞因子是RA主要的组织损伤成分，直接或间接影响滑膜组织，从而促进RA的发生和发展［14］。如IL-12会明显影响RA患者的类风湿因子（RF），其在CD4+细胞分化中起到重要的促M1巨噬细胞极化的作用［15］。若M1巨噬细胞持续发展会引起慢性炎症和严重病变。

Th2分泌IL-4导致巨噬细胞极化为M2表型分泌抗刺激性细胞因子IL-10、IL-13、TGF-β等，这些细胞因子有助于抑制炎症反应并将巨噬细胞维持为M2表型。IL-4是一种活跃的多效抗炎细胞因子，参与机体的免疫调控，它可以刺激RA患者外周血中CD30的表达下调促炎因子，促使M1向M2转化，保护软骨免受软骨基质周转方面的血液损伤，抑制软骨和骨骼炎症，在RA修复中扮演重要角色［16］。IL-10是良好的单核因子合成抑制剂，在调节炎症和维持细胞和组织稳态方面起重要作用，可以显著抑制M1巨噬细胞分泌的IL-1、IL-6和TNF-α蛋白的产生与释放［17］。此外，IL-10可通过RANK/RANKL/OPG信号通路抑制破骨细胞和成骨细胞增殖，参与维持骨代谢平衡［18］。IL-4和IL-10组合对RA滑液和外周血中的炎症因子具有很好的抑制作用，可以在Th1和Th2反应之间实现更好的平衡，加强对关节软骨的保护作用［19］。

RA的显著病理表现是M1巨噬细胞活化和M1/M2比值增加，较高的M1/M2比值可能会诱发促炎环境［20］。巨噬细胞极化的动态变化决定了RA的进展和结果，促进巨噬细胞从M1极化为M2表型的疗法有助于削弱关节软骨和骨骼的侵蚀，改善病情，是缓解RA炎症的新策略。研究发现，RA的M1/M2比值失衡，利用五味甘露诱导M1巨噬细胞向M2巨噬细胞转化，使炎症因子TNF-α分泌减少，能有效减少踝关节肿胀，缓解膝关节积液，是中医调节巨噬细胞极化干预RA的潜在手段［21］。

3 RA中巨噬细胞极化相关信号通路及干预作用

巨噬细胞的极化受到不同信号通路的调节，例如核转录因子-κB（NF-κB）信号通路、PI3K/AKT通路、Notch通路等，在RA中扮演不同的角色。

3.1 NF-κB信号通路 NF-κB是二聚体转录因子的统称，由Rel家族蛋白组成，NF-κB在疾病晚期或炎症早期的成纤维细胞和滑膜组织中均能活化［22］。研究表明，NF-κB可以控制Th1细胞因子IL-2、IFN-γ、IL-12以及细胞因子IL-1β和TNF-α等炎症介质的表达。同时，NF-κB调节激活可诱导血管内皮生长因子，是RA血管生成和细胞特异性有丝分裂原的关键调节因子［23］。因此，抑制NF-κB是治疗RA的途径之一。锌指蛋白A20是一种泛素编辑蛋白，可反向调控NF-κB信号传导，调低TNF-α、IL-1β、IL-6等水平，抑制促炎反应［24］。

另外，A20的表达导致关节组织中破骨细胞数量减少，降低关节侵蚀的发生率［25］。NF-κB通路是M1和M2极化调控的重要途径［26］。NF-κB通路可通过诱导TNF-α、IL-12、COX-2和IL-6等多种分子直接调节巨噬细胞向M1表型的转变，同时NF-κB通路的激活可诱导许多负责M2极化的基因转录，从而发挥免疫抑制作用［27］。研究发现，作为关键致癌基因的Xklp2靶向蛋白（TPX2）可以通过直接抑制NF-κB信号通路，降低巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的表达，并影响M2巨噬细胞的极化［28］。

3.2 PI3K/AKT信号通路 PI3K通过激活下游激酶调节许多细胞功能，包括细胞活力、代谢、运动和增殖。AKT由AKT1、AKT2和AKT3组成，是PI3K最突出的效应子［29］。研究证明，PI3K/AKT信号通路作用机制以骨退化、骨破坏、滑膜炎症及血管增生等病理改变为主［30］。RA成纤维样滑膜细胞增殖与炎症反应受PI3K/AKT信号通路调控，在PI3K/AKT信号通路被激活状态下形成血管翳［31］。靶向激活PI3K/AKT信号通路，可以降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，减轻软骨退化和关节缺损［32］。TGF-β通过PI3K/AKT信号传导通路促进M2巨噬细胞极化［33］。经典激活的M1巨噬细胞可以增强糖酵解并产生促炎细胞因子，决明子苷C萘并吡喃酮抑制PI3K/AKT/mTORC1信号传导减弱M1巨噬细胞极化［34］。穿心莲内酯磺酸盐通过抑制佐剂诱导性关节炎大鼠模型的PI3K/AKT通路抑制炎症因子和M1巨噬细胞极化［35］。

3.3 Notch信号通路 在哺乳动物中，Notch信号通路主要包括Notch受体、Notch配体、促神经发生蛋白、促神经发生蛋白同系物和Notch信号调节分子。Notch有5种配体（D111、D113、D114、Jagged1和Jagged2），4种受体（Notch1-Notch4）［36］。KEEWAN等［37］发现，γ-分泌酶抑制剂通过中断Notch信号传导，抑制促炎细胞因子的表达，促使M2巨噬细胞极化，延迟骨侵蚀、软骨损伤和炎症进展。另外，Notch信号通路参与RA病理关节滑膜的调控，抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化［38］。研究者通过研究靶向调节mtROS介导的Notch1信号通路，观察到M2巨噬细胞极化水平升高，建立Notch1信号通路与巨噬细胞之间的相关性［39］。

综上所述，信号通路在免疫调控、炎症破坏等多种生理、病理过程中都发挥着重要的作用，现代临床研制出调控RA信号通路的靶向药物如Notch通路抑制剂β-胡萝卜素，可以抑制M2型巨噬细胞相关标记物和调节IL-6/STAT3信号通路，准确及时地改善临床症状，缓解组织损伤［40］。

4 中医药干预巨噬细胞极化治疗RA的研究进展

RA与M1/M2极化失衡密切相关，细胞因子、信号传导通路以及临床常见药物等可以导致巨噬细胞极化和分型转换，选择性地诱导这些相关因素，重建巨噬细胞稳态平衡，减少M1巨噬细胞并促进M2巨噬细胞极化可以有效调控免疫反应，从而促进RA的治疗。中医药对RA的治疗在不断进步和发展，目前临床常用的中药单品、中药复方以及多种外治疗法，均拥有丰富的经验和完整的理论体系。

4.1 中药单品 现代研究发现，中药单品中提取的中药活性成分对RA的炎症因子、信号通路等相关因素具有很好的靶向调节作用。临床常用中药有黄芪、薏苡仁、白芍、山茱萸、鼠尾草、川芎等以及各种藤类药和虫类药等。

黄芪利水消肿、行滞通痹，可以治疗肢体麻木、关节痹痛等症状。研究发现，黄芪中的活性成分黄芪甲苷Ⅳ具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等作用，调节TLR4/NF-κB/STAT3信号通路，通过抑制炎症细胞因子，抑制IL-1、IL-6、TNF-α和CD8+的水平，促进M2巨噬细胞向M1巨噬细胞极化，由此增强机体免疫，缓解RA的骨侵蚀等损伤，现代临床常用于治疗癌症和肿瘤［41］。薏苡仁利水渗湿、除痹散结，从薏苡仁中可以提取β-谷甾醇。β-谷甾醇具有抗炎、抗肿瘤以及抗菌等能力，在免疫调节中可以显著降低IL-1β、CD86，升高IL-10、CD163和CD206，抑制M1巨噬细胞极化，增强M2巨噬细胞极化［42］。白芍根中的活性成分白芍总苷（TGP）常用于RA的辅助治疗。动物研究发现，TGP通过激活M2巨噬细胞中的IL-4/STAT6/PD-L2通路，促进巨噬细胞M2极化，从而改善炎症和肾脏损伤［43］。芍药苷参与调节PI3K/AKT信号通路以及各种促炎细胞因子的水平变化，诱导NF-κB抗凋亡和促炎作用，明显降低IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的含量，诱导细胞凋亡，抑制M1巨噬细胞极化［44］。川芎提取物川芎嗪（TMP）可抑制TLR4/TRAF6/NF-κB/NLRP3/Caspase-1和TLR4/Caspase-8/Caspase-3信号通路，减少促炎因子的释放，诱导M1巨噬细胞向M2的极化，促进炎症的恢复［45］。鼠尾草是中药唇形科的一种草本植物，可以有效抑制M1巨噬细胞极化，降低TNF-α、IL-1β、IL-10的产生［46］。同时，鼠尾草还可以通过激活AKT/ERK1/2/Nrf2、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等炎症通路起到保护关节软骨的作用，临床也可用于治疗心血管疾病［47］。

RA常表现为四肢拘急，活动不利，中医取象比类，将藤类药功效概括为舒筋活络、调畅气血。鸡血藤广泛适用于治疗贫血、风湿痹痛、月经不调。现代研究发现，鸡血藤根茎提取物芒柄花黄素，激活PI3K/AKT信号通路，促进M2巨噬细胞极化，具有重要的抗炎和抗凋亡功能，在RA治疗中具有很大潜力［48］。

RA反复发作，迁延难愈，是顽固类病种之一，虫类药作为“血肉有情之品”，具有走窜游走，剔邪通络之功。实验研究发现，全蝎、蜈蚣、蕲蛇等虫类药物可以抑制炎症信号通路，降低炎性细胞因子，抑制血小板聚集，进而抑制关节软骨破坏。现代研究发现，蜈蚣能够促进M2巨噬细胞极化，降低炎性反应，缓解哮喘［49］。

针对RA的中药单品亦有乌头类、黄芪、姜黄等，另外，中药药对临床也应用广泛。充分利用现代药理学加强对中药单品的研究，可以为RA的治疗提供更多思路。

4.2 中药复方 RA临床常分为风湿热痹、湿热痹阻、寒湿痹阻、气虚血瘀、肝肾亏虚5大证型。

在RA初期，祛风除湿，温散通痹是其首要选择。《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》记载桂枝芍药知母汤治疗肢体疼痛，下肢沉重，头晕气短的风湿痹阻历节病。现代研究证明，桂枝芍药知母汤抑制JAK2/STAT3信号通路，减轻骨破坏和炎症反应，纠正RA免疫紊乱［50］。

黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣是新风胶囊的主要成分，具有健脾益气、通络化湿的功效，常用于治疗湿热痹阻型RA。赵磊等［51］实验研究发现，新风胶囊可抑制Notch通路，减少IL-1、IL-23等M1巨噬细胞炎症因子及表面标志物CD80+，升高M2巨噬细胞表面标志物CD163+，明显减轻大鼠前后足趾肿胀度，降低RA炎症免疫反应。王晴晴［52］

实验研究发现，新风胶囊通过上调miR145-5p的表达，抑制TGF-β/Smads通路，调节M1向M2巨噬细胞极化，控制RA滑膜炎症反应。二妙散是由苍术、黄柏1∶1配伍而成，是治疗湿热痹常用经方。研究者通过建立RA大鼠模型，观察发现二妙散下调miRNA-33/NLRP3通路，提高巨噬细胞中IL-10和TGF-β水平，同时降低IL-1β和TNF-α水平，抑制巨噬细胞M1的极化［53］。

黄芪桂枝五物汤具有温阳通脉、宣痹止痛、祛风止痉的功效，临床治疗寒湿痹阻型关节炎疗效显著。王馨慧等［54］研究发现，黄芪桂枝五物汤可以通过激动α7NAchR受体促进巨噬细胞M1型向M2转化，升高抗炎因子IL-10、TGF-β水平，改善炎症反应。动物实验发现，黄芪桂枝五物汤可以抑制关节炎大鼠血清促炎因子TNF-α和IL-1β的表达，减轻关节炎大鼠模型的慢性滑膜炎症［55］。

针对肝肾亏虚型RA，《备急千金要方》所记载的“独活寄生汤”具有很好的疗效。独活寄生汤可以显著降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，同时可以调节IL-6/STAT3信号通路，抑制M1巨噬细胞极化，减缓滑膜增生和炎症发展［56］。其他亦有现代临床验方尪痹胶囊、益肾蠲痹丸、万杰通痹方等，这些复方基于中医辨证论治体系，在控制RA发病症状，提高生活质量等方面效果显著。

4.3 外治法 针刺主要通过补泻手法对相关穴位进行刺激，调和阴阳平衡，缓解关节痹痛。蔡国伟等［57］研究表明，温针灸可以调节SIRT1/NF-κB信号通路，降低IL-1β、IL-6和IL-8水平，从而改善关节肿胀。SIRT1通过抑制M1巨噬细胞极化发挥抗炎作用［58］。王成等［59］通过艾灸RA大鼠的“足三里”，巨噬细胞极化产生炎症因子的含量变化，观察发现艾灸可以抑制M1巨噬细胞极化，从而显著降低大鼠血清IL-1β水平，减少大鼠关节组织损伤。针灸能够调节气血，通经活络，根据患者具体症状制定个体化治疗，临床应用效果显著。

5 小 结

现代研究表明，巨噬细胞极化相关的M1型和M2型与RA关系密切。在治疗方面，调控巨噬细胞极化相关细胞因子、趋化因子及信号通路等有助于预防和改善RA。中医药治疗RA历史悠久，随着科技的发展，中医药调控巨噬细胞极化治疗靶向干预RA的理论体系进一步完善，为将来防治RA提供参考。

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收稿日期：2024-01-25；修回日期：2024-03-18