关于北京医院老年类风湿关节炎生物分子靶向治疗的调查研究

【摘 要】目的：调查近3年就诊于北京医院的老年类风湿关节炎患者生物靶向制剂使用情况、使用及未使用生物靶向制剂治疗联用激素情况，疾病缓解程度、药物使用依从性，以及药物停用情况。

方法：选取2019年6月至2022年6月就诊于北京医院的180例老年类风湿关节炎患者为研究对象，利用院内电子病历系统提取患者的就医信息，包括性别、年龄、病程、实验室检查、药物使用情况，及停药原因，采用SPSS 25.0软件进行统计分析。结果：①180例老年类风湿关节炎患者中，选择使用生物分子靶向治疗患者51例，药物选择按比例由高到低依次为：肿瘤坏死因子拮抗剂、Janus激酶抑制剂、白细胞介素-6受体拮抗剂。②追踪规律使用生物靶向制剂者25例，统计患者初诊、用药3个月、6个月肿胀及压痛关节数量、C反应蛋白检测结果等，依据SDAI评分计算公式对患者疾病活动程度进行判断，规律使用生物制剂治疗半年后均可达到疾病缓解。③追踪统计未遵医嘱规律进行药物治疗的26例患者停药原因，其中以感染、肿瘤较为多见。④180例患者中，规律生物分子靶向治疗患者中激素使用率较传统改善病情抗风湿药治疗患者明显减低。结论：目前就诊于北京医院的老年类风湿关节炎患者，生物制剂或分子靶向治疗的药物选择主要为肿瘤坏死因子受体拮抗剂；规律使用生物制剂或分子靶向药物可以有效控制疾病，减轻关节肿痛症状，降低疾病活动度；老年类风湿关节炎治疗过程中应注意监测感染及肿瘤风险，并做好患者随访，与患者家属合作积极促进患者规律用药，减少因依从性差所致停药情况。

【关键词】 类风湿关节炎；老年；生物制剂；分子靶向药物；疾病活动度；停药因素；调查研究

A Survey and Study on Biomolecular Targeted Therapy for Elderly Rheumatoid Arthritis in Beijing Hospital

ZHANG Xue，LUO Yan-xiang，ZHAO Li-ke，CHEN Ying-juan，CHENG Yong-jing，YAN Hui-ming

【ABSTRACT】Objective：To investigate the use of biologically targeted agents，as well as the use and non use of biologically targeted agents in combination with steroids in elderly patients with rheumatoid arthritis（RA）who have visited Beijing Hospital in the past three years，to study the degree of disease remission，medication adherence，and medication discontinuation.Methods：One hundred and eighty elderly RA patients who visited Beijing Hospital from June 2019 to June 2022 were selected as the research subjects.The hospital's electronic medical record system was used to extract medical information of elderly RA patients，including gender，age，disease course，laboratory tests，drug use，and reasons for discontinuation.Software SPSS 25.0 was used for statistical analysis.Results：①Among the elderly patients with RA，51 patients were selected to use biomolecular targeted therapy.The drug selection in descending order of proportion was tumor necrosis factor antagonist，Janus kinase inhibitor，and interleukin-6 receptor antagonist.②Twenty-five cases of patients using targeted biological agents were tracked regularly.The number of swollen and tender joints，C-reactive protein test results，etc.were counted at the initial diagnosis，three and six months of medication，and the degree of disease activity was determined based on the SDAI scoring formula.Regular use of biological agents for treatment for half a year resulted in disease remission.③Tracking and analyzing the reasons for discontinuation of medication in 26 patients who did not follow the prescribed medication regimen showed that infections and tumors were more common.④Among the 180 patients，the hormone use rate in patients treated with regular biomolecular targeted therapy was significantly reduced compared to patients treated with traditional anti rheumatic drugs to improve their condition.Conclusion：Currently，for elderly patients with RA seeking medical treatment in Beijing Hospital，the main drug selection for biological agents or molecular targeted therapies is tumor necrosis factor receptor antagonists.Regular use of biological agents or molecular targeted drugs can effectively control diseases，alleviate joint swelling and pain symptoms，and reduce disease activity.During the treatment of elderly RA，attention should be paid to monitoring the risk of infection and tumor，and patient follow-up should be carried out.Cooperation with patient families should be actively enhanced to promote regular medication use and reduce drug discontinuation caused by poor compliance.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;the elderly;biological agents;molecular targeted drugs;disease activity;

discontinuation factors;survey and study

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的侵蚀性、慢性、全身性自身免疫病，以对称性多关节炎为主要特征。RA全球患病率为0.5%～1%［1］，老年RA患病率约为2%，占所有RA患者的10%～33%［2］，随着人口老龄化的加剧，老年RA患者数量逐年增长。老年RA患者随着年龄的增长，器官功能减退，免疫功能下降，伴发疾病增多，且由于同时应用多种药物，感染等不良反应的风险增加，其治疗策略值得临床医师高度关注。

改善病情抗风湿药（DMARDs）可有效控制或延缓疾病的发展，是治疗和控制RA的关键。随着医疗及经济水平的进步，生物DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）的应用近年来逐渐增多［3］。2018年中华医学会风湿病学分会、2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、2021年美国风湿病学会（ACR）均建议RA患者在传统合成DMARDs（csDMARDs）治疗未达标时，加用bDMARDs或tsDMARDs治疗［4-6］。

然而，相比于csDMARDs，bDMARDs及tsDMARDs进一步增加了患者感染及肿瘤的风险。本文总结2019年至2022年于北京医院风湿免疫科住院治疗的年龄≥65岁的老年RA患者bDMARDs及tsDMARDs使用情况、疗效、安全性、随访时疾病活动状态，以期为老年RA的治疗策略提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 通过北京医院院内电子病历系统提取2019年6月1日至2022年6月1日住院患者信息，均符合2009年ACR/EULAR制定的RA分类标准，筛选出年龄≥65岁患者180例，其中男45例，女135例；年龄65～83岁，中位数68岁。

1.2 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 老年RA生物制剂及分子靶向药物治疗不同种类药物选择比率 180例老年RA患者中，有51例在系统检查评估病情，并除外感染、肿瘤、血栓、心脑血管疾病等危险因素后，给予生物制剂及分子靶向药物治疗方案。其中使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂者32例（62.75%），酪氨酸激酶（JAK）拮抗剂者11例（21.57%），白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂者8例（15.69%）。

2.2 接受与未接受生物分子靶向治疗老年RA患者激素使用情况比较 180例老年RA患者中，使用生物分子靶向治疗患者51例（28.33%），csDMARDs治疗患者129例（71.67%）。在生物制剂使用患者中，联合激素治疗者3例（5.88%），csDMARDs治疗过程中曾联合激素治疗者57例（44.19%）。

2.3 老年RA患者使用生物制剂治疗半年内可达到的缓解程度情况 通过电子病历系统内及电话随访调查25例使用生物制剂或分子靶向治疗的老年RA患者疾病缓解程度，采用简化的疾病活动指数（SDAI）评分系统评估患者疾病活动度，病情均有缓解；详细评估治疗6个月时患者疾病缓解程度，其中达到低疾病活动度者22例（88%）、中疾病活动度者1例（4%）、临床缓解者2例（8%）。

2.4 老年RA患者使用生物分子靶向治疗后达到低疾病活动度用时情况 25例规律使用生物分子靶向治疗患者中，有22例维持疾病低活动状态。回顾病程，分别记录患者用药1，2，3，4，5，6个月后压痛及肿胀关节数、当时症状自评分、C反应蛋白及接诊医生对病情评价。采用SDAI评分计算公式，总结22例经生物分子靶向治疗的老年RA患者SDAI评分达到低疾病活动度的情况，结果3个月内可达低疾病活动度者7例（31.82%），超过3个月且在6个月内达到低活动度者15例（68.18%）。见表1。

2.5 生物制剂治疗老年RA患者近3个月内疾病情况情况 通过门诊采集及电话回访规律使用生物制剂或分子靶向治疗的25例老年RA患者近3个月内最近一次就医经历，检查关节肿胀、压痛情况，及C反应蛋白、红细胞沉降率等实验室指标结果，使用SDAI评分，结果低疾病活动度者19例（76%）、中疾病度活动度者1例（4%）、临床缓解者5例（20%）。

2.6 老年RA患者治疗依从性统计结果情况 51例老年RA患者中，在使用生物制剂治疗过程中未规律进行药物治疗者26例，其中因感染因素停药者5例（19.23%），因肿瘤风险停药者3例（11.54%），因心血管系统疾病停药者2例（7.69%），因胃肠道不适及神经系统症状停药者各1例（各3.85%），因针眼处红肿停药者3例（11.54%），因患者自身原因中断治疗者11例（42.31%）。见表2。

3 讨 论

RA发病率逐年上升，老年患病率亦呈上升趋势，对患者运动功能产生严重影响，还会降低其生活质量。根据RA诊疗指南，目前临床应用生物制剂共5类，分别是TNF-α拮抗剂、JAK拮抗剂、

T细胞拮抗剂、B细胞拮抗剂和IL拮抗剂。激素联合免疫抑制剂仍为主要治疗手段，但应考虑到老年人合并症较多，且肿瘤、感染风险较年轻人大，生物制剂的普及可极大程度上减少老年RA患者骨破坏、关节畸形等情况的发生，提高患者生活质量。

本次调查对象为北京医院3年间老年RA患者，在治疗过程中采用的三类生物制剂使用情况进行比较，按使用率从高到低分别为TNF-α拮抗剂、JAK拮抗剂、IL-6拮抗剂。耿研等［1］明确提出TNF-α拮抗剂具有降低RA疾病活动度、阻止骨质破坏的作用，2019年EULAR指南指出，生物分子靶向治疗应与一种csDMARDs联合使用；对于无法联合使用的患者，IL-6拮抗剂和tsDMARDs与bDMARDs相比，可能有一定优势［2］。通过调查规律使用生物分子靶向治疗的老年RA患者用药后疾病达到低疾病活动度时间及近3个月患者症状、实验室检查结果，可以看出生物制剂或分子靶向治疗老年RA可以较快将疾病控制到低疾病活动度，针对使用生物制剂及小分子靶向治疗后老年RA患者是否可以较长时间维持在低疾病活动状态，需要更长时间的追踪，希望在长时间的患者观察中可以得到更明确的结论。故在日后的诊疗工作中，针对老年RA可积极进行疾病评估，完善相关检查，积极给予生物制剂方案治疗。生物制剂常见的不良反应包括：①注射部位反应，如局部疼痛、红斑、皮

疹；②感染，其中以结核感染居多，且多见于TNF-α拮抗剂，因此临床应用中应常规筛查感染、结核、乙型肝炎，高危人群避免使用，且在应用中密切随访，警惕感染的发生；③肿瘤，与TNF-α拮抗剂相关，国外有研究报道使用后患者淋巴瘤风险增加，除此之外，还包括充血性心衰、脱髓鞘样综合征、白细胞减少、过敏、全身性血管炎等。尽管如此，现有的临床研究均显示生物制剂安全性和耐受性较好，未见严重不良事件发生，但尚缺乏长期大规模随机临床随访研究［3］。

糖皮质激素作为临床治疗常见药物，自细胞膜进入细胞质，从而抑制炎性因子表达［4］。糖皮质激素起效快且效果显著，可降低核转录因子-κB的活性，减少促炎性细胞因子的产生，进而达到减轻炎症的目的；但该类药物不良反应明显，且不能阻断RA的病程进展和关节破坏，长期应用可诱发感染、皮质功能亢进、骨质疏松、高血压病等不良反应［5-6］。通过对比生物制剂及分子靶向治疗与传统治疗方案联用激素的情况，可见使用生物制剂治疗可极大程度减少激素的使用，降低激素所致院内感染、糖代谢异常及骨质疏松等风险［7-9］。本研究尚欠缺老年RA治疗过程中csDMARDs联合生物分子靶向治疗与否的疗效对比，以及未使用生物制剂治疗的老年患者疾病缓解情况数据，期待日后可以增加病例对比，继续追踪患者情况，得出更为详尽的研究结论。

总之，老年RA患者存在关节症状及并发症情况均较青年人严重，且老年患者自身伴发疾病较多，随着病情进展可出现关节损伤和功能丧失，还会累及心肺和神经系统功能，对患者正常的身体健康产生严重影响［10-14］。故老年RA患者治疗时更需要有效、规范，要求医生重视疾病情况，做好健康教育［15-18］；更需要患者本人及家属共同认识RA这一疾病，提高依从性，减少因个人或家庭因素所致的停药情况发生。虽然当前生物制剂及分子靶向药治疗费用相较于csDMARDs治疗费用较高，也是不能忽略的一点；但是，现在已有很多相关药物纳入了医保报销范围，大大减少了患者的经济压力。

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收稿日期：2024-02-01；修回日期：2024-03-18