miRNA调控细胞凋亡在激素性股骨头坏死中的研究进展

【摘 要】 激素性股骨头坏死发病机制涉及细胞凋亡的失控或异常激活。近年研究发现，microRNA（miRNA）与激素性股骨头坏死发病具有密切关系。miRNA通过对关键凋亡信号通路Wnt/β-catenin、MAPK、PI3K/AKT、BMP等靶向作用，刺激骨细胞增殖分化，影响激素性股骨头坏死发病、进展。通过综述miRNA调控细胞凋亡在激素性股骨头坏死中的研究进展，旨在阐明miRNA在激素性股骨头坏死发病机制中的关键作用，以期为临床新治疗策略的制定提供理论依据。

【关键词】 激素性股骨头坏死；miRNA；细胞凋亡；治疗策略

激素性股骨头坏死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head，SANFH）是一种以股骨头缺血缺氧、坏死和塌陷为特征的临床常见骨骼疾病［1-2］。疾病后期以肌肉萎缩、肢体短缩、髋关节功能丧失为主要临床特征，降低了患者生活质量。SANFH病理机制涉及多种信号通路和分子调控，近年来，miRNA在细胞凋亡调控过程中所发挥的作用成为研究热点。miRNA是一类短链非编码RNA分子，其通过与靶基因的3'非翻译区结合，调控靶基因的转录、翻译过程，作为抑制因子或促进因子调节关键凋亡信号通路相关基因蛋白、转录因子及氧化应激等关键过程，发挥双重作用［3］。而细胞凋亡作为一种高度调控的细胞死亡方式，在SANFH发病过程中扮演着至关重要的角色。本文通过综述SANFH中miRNA调控细胞凋亡的最新研究进展，以期深入了解miRNA在本病发病机制中的作用，为新治疗策略的制定提供理论依据。

1 细胞凋亡与SANFH

细胞凋亡是一种高度调控的程序性细胞死亡过程，在维持组织和器官的正常生理状态中起着关键作用［4］。在疾病进展中，细胞凋亡可以清除老化、受损细胞，从而为新细胞生长提供再生空间，维护骨组织的稳态。在SANFH病理过程中，细胞凋亡调控的异常发挥着重要作用。长期或过量使用内源性激素（如糖皮质激素、雌激素等）可能干扰骨组织的代谢平衡，引发骨细胞凋亡和股骨头局部缺血，造成股骨头内血供减少，进而诱发一系列细胞凋亡的级联反应［5］，大量凋亡细胞的积累最终导致股骨头塌陷，产生阶梯状改变，诱发SANFH。

1.1 炎症反应 炎症因子通过诱导细胞凋亡参与SANFH发病进程。白细胞介素（IL）是多种细胞凋亡的趋化因子，其家族成员IL-1β、IL-18、IL-6等通过激活经典凋亡途径参与SANFH生死决策［6］。半胱天冬酶（Caspase）家族蛋白通过降解相关基因、自发调节细胞生命活动，影响细胞凋亡的执行阶段［7］。在地塞米松诱导的成骨细胞中，裂解Caspase-3和Caspase-9蛋白处于高表达状态，促进骨细胞凋亡，增加SANFH大鼠骨缺损风险。转录激活因子1（STAT1）是诱导细胞凋亡关键蛋白，抑制STAT1介导Dex诱导的大鼠成骨细胞凋亡中Caspase-3表达上调，可以减缓类固醇诱导的大鼠SANFH进展［8］。核转录因子-κB（NF-κB）是重要的炎症和免疫应答转录因子，在细胞凋亡调控中起双重作用［9］，作为炎症反应的中枢介质，决定炎性因子消退或是进展为级联损伤。NF-κB过度激活后，骨坏死促炎因子IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达水平显著升高，促进骨细胞凋亡、破坏骨形成，明显提高SANFH发病率［10］。

1.2 氧化应激 氧化应激在SANFH的骨细胞凋亡中发挥重要作用。过量糖皮质激素增加间充质干细胞、成骨细胞及血管内皮细胞氧化应激风险，产生大量活性氧（ROS），引发线粒体功能障碍及内质网应激（ERS），导致骨细胞活性下降，骨基质矿化受损，股骨头结构破坏。研究表明，糖皮质激素以剂量依赖性方式增加氧化损伤，影响代谢微环境，促进还原型NADPH氧化酶（NOX）高表达作为氧化应激的重要来源，导致SANFH过程中骨细胞凋亡［11］。地塞米松通过上调成骨细胞中p-JNK和p-c-Jun蛋白的表达激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）/c-Jun通路，促进B细胞淋巴瘤2

（Bcl-2）相关蛋白（Bax）表达，然后移动到线粒体并与Bcl-2结合形成促进细胞凋亡的二聚体。增加胞内ROS水平，降低线粒体膜电位，激活线粒体凋亡途径，从而促进SANFH［12］。此外，地塞米松通过调节ERS刺激骨细胞凋亡诱导SANFH发生。CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白是ERS诱发细胞凋亡的关键蛋白，通过抑制Bcl-2的表达，增加裂解Caspase-3表达水平，导致成骨细胞死亡。在甲泼尼龙诱导的肉鸡SANFH模型中，激活ERS信号通路上的促凋亡基因mRNA表达，影响软骨细胞的形态变化、细胞活力降低、分泌能力功能障碍和细胞凋亡［13］。

1.3 转录因子 Bcl-2家族蛋白直接靶向与细胞凋亡的关键蛋白质，促进线粒体膜通透性改变，调控线粒体释放相关细胞凋亡通路［14］；Bax是Bcl-2的拮抗基因，其功能活性通过相应的编码功能蛋白执行，SANFH发病中Bcl-2对骨细胞凋亡的影响与Bcl-2与Bax比值的变化密切相关。大量糖皮质激素在ROS累积的环境中，抑制Bcl-2表达水平，线粒体膜电位降低，导致成骨细胞凋亡和自噬，从而促进SANFH进展［15］。凋亡诱发SANFH根本原因在于股骨头局部缺血再灌注障碍，而内皮细胞关键转录因子血小板-内皮细胞黏附分子（CD31）、血管内皮生长因子（VEGF）等促进内皮细胞增殖、迁移、存活，协调血管生成与骨稳态调节，改善SANFH［16］。此外，p53是细胞凋亡调控和DNA损伤响应的转录因子，提高调节骨髓间充质干细胞（BMSCs）中的线粒体自噬，促进早期类固醇诱导的SANFH修复［17］。

综上所述，细胞凋亡在SANFH中的机制呈现复杂多样性，通过调节炎症反应、氧化应激及内质网应激等方式，影响SANFH病理进程。

2 miRNA在细胞凋亡中的机制

miRNA通过参与细胞凋亡相关的信号通路，调控细胞凋亡的启动和执行。在细胞凋亡过程中，miRNA可以作为促进因子或抑制因子，参与多种信号通路的调节，影响骨细胞增殖分化。

2.1 Wnt/β-catenin通路 Wnt/β-catenin信号通路在SANFH进程中发挥重要作用。Wnt通路中的关键调节因子是β-连环蛋白（β-catenin），β-catenin易位到细胞核中，与T细胞因子结合，刺激靶基因Bcl-2、c-Myc抗体和细胞周期蛋白D1的转录，抑制细胞凋亡。糖皮质激素引起活化的β-catenin和c-Myc表达显著降低，促进成骨细胞和骨细胞发生凋亡，抑制骨形成、血管生成，明显影响骨量。而miRNA通过靶向Wnt配体/受体、β-catenin破坏复合物及转录因子，调节骨细胞凋亡过程。研究表明，miR-27、miR-140、miR-144和miR-545-3p等几种miRNA及其相关靶标表达与Wnt/β-catenin信号通路密切相关［18］。Wnt/β-catenin通路通过抑制miR-545-3p异位表达的成骨分化标志物碱性磷酸酶（ALP）、Runt相关转录因子（Runx2）水平的消除，抑制前成骨细胞凋亡，促进成骨分化［19］。

miR-144通过激活Wnt/β-catenin通路，上调Runx2、Osterix重组蛋白表达，促进BMSCs增殖、抑制细胞凋亡和诱导成骨细胞分化［20］。

2.2 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路 MAPK由细胞外信号调节激酶（ERK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）等组成，通过激活经典三级激酶模式将膜外信号传递到细胞核内，参与炎症反应、氧化应激、细胞增殖分化等过程。通过维持骨形成与骨吸收动态平衡参与骨稳态调节，有效促进BMSCs成骨分化，在成骨细胞与破骨细胞的增殖、分化及其功能活性方面发挥着重要调控作用。研究表明，miR-134-5p通过直接靶向MAPK通路激活，提高磷酸化p38和磷酸化ERK的丰度水平，调节破骨细胞分化，miR-134-5p敲低显著加速破骨细胞形成和细胞增殖，并抑制细胞凋亡［21］。在外周血单个核细胞破骨细胞分化过程中，miR-22-3p表达降低，MAPK呈时间依赖性增加。且miR-22-3p通过靶向MAPK抑制p38、NF-κB表达，抑制破骨增殖和分化，促进破骨细胞凋亡［22］。

2.3 磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路 PI3K是胞内磷脂激酶，与生长因子受体结合后激活AKT蛋白并使其活化，调控细胞的代谢、生长、增殖等多种功能。PI3K/AKT信号通路激活血管内皮细胞的增殖，改善微循环障碍，改善血管内皮细胞凋亡和功能障碍，有助于血管修复和再生，滋养外周骨细胞，刺激间充质干细胞分化为成骨细胞并促进骨骼形成，缓解SANFH发展进程。研究表明，miRNA-148a过表达抑制PI3K/AKT通路表达，Bax、Caspase-3/9蛋白活性显著增高，降低成骨细胞中雌激素受体α蛋白的表达，促进成骨细胞凋亡［23］。miR-320a通过靶向抑制PI3K/AKT信号通路，破坏前成骨细胞活力和分化，促进细胞凋亡、诱导氧化应激，抑制成骨分化［24］。

2.4 骨形态发生蛋白（BMP）信号通路 BMP是转化生长因子-β超家族的成员，含有高度同源的保守结构域，在调节骨基质稳态中发挥重要作用。研究表明，miR-204的异位表达通过与BMP mRNA的直接靶向相互作用，呈时间依赖性地降低大鼠BMSCs的成骨能力［25］。miRNA-142通过靶向BMP-2，下调Bcl-2、Runx2及骨钙素（OCN）蛋白表达，抑制小鼠前成骨细胞的成骨分化及活性，促进骨细胞凋亡［26］；miR-542-3p通过抑制BMP-7及其下游信号传导抑制成骨分化并促进成骨细胞凋亡，破坏小鼠的骨形成、骨强度和小梁微结构［27］。

此外，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、程序性细胞生物蛋白等信号通路均是miRNA在细胞凋亡中的关键机制，且各信号通路间相互串扰加强执行效应。因此，明确各类发病机制在细胞凋亡过程中的作用，有望为新治疗策略的制定提供理论基础。

3 miRNA参与细胞凋亡调控SANFH

3.1 miRNA与SANFH的关联 miRNA与细胞凋亡存在复杂的交互关系，在SANFH发病中至关重要。例如miR-34a和miRNA-141可以靶向p53基因，降低p53的表达，从而影响细胞凋亡执行阶段［15-16］。miR-146a通过调控NF-κB信号通路，影响细胞凋亡的敏感性［17］。大量研究表明，miRNA在SANFH发病中具有双向调节作用。

3.1.1 负性调节miRNA 研究表明，miR-206在SANFH标本中表达上调，导致细胞活力下降、成骨细胞增殖受到抑制，miR-206过表达导致细胞凋亡调节因子Bax表达增加，加速细胞凋亡的发生，导致SANFH病理进展［28］。miR-15a-5p在SANFH大鼠模型中表达上调，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，导致乳酸脱氢酶活性、Caspase-3/9表达水平显著增高，加速BMSCs凋亡并延缓细胞生长［29］；

抑制miR-145的表达有助于促进细胞增殖，降低细胞凋亡，沉默miR-145激活Wnt/β-catenin信号，诱导VEGF、Bcl-2、c-Myc表达水平升高，Bax和Caspase-3水平显著降低，抑制炎症反应及线粒体受损，进而减缓骨细胞凋亡，促进SANFH骨修复过程［30-31］；此外，miR-1207-5p在SANFH患者坏死的股骨头组织和血清中显著上调，抑制骨组织中VEGF表达，促进骨细胞凋亡［32］；miR-4739抑制剂通过激活PI3K/AKT信号通路，促进ALP、Osterix和Runx2等成骨蛋白的表达，诱导成骨细胞增殖、分化并抑制细胞凋亡［33］。

3.1.2 正性调节miRNA 研究表明，在使用二苯基四唑溴化物测定和流式细胞术检测大鼠模型中，miR-150通过沉默趋化因子NF-κB表达，抑制TNF-α处理的成骨细胞凋亡与自噬，减缓骨细胞凋亡，促进成骨分化，缓解大鼠SANFH症状［34］。miRNA-210通过刺激VEGF、CD31过表达，增强微血管密度与股骨头的骨重塑，促进BMSCs的增殖、迁移和血管生成能力，降低细胞凋亡率，进而保护BMSCs和改善SANFH进展［35］。miR-199a靶向Wnt/β-catenin信号传导，上调Runx2、Osterix表达水平，参与糖皮质激素抑制的成骨细胞增殖，有利于预防SANFH［36］。此外，肌内注射MPS建立的肉鸡模型中，miR-30b-5p过表达通过调节Runx2及下游基因X型胶原等表达，抑制Caspase-3介导的炎症反应，进而调节软骨细胞肥大与细胞凋亡，有望成为SANFH的治疗靶点［37］。

3.2 典型miRNA调控SANFH miRNA通过靶向Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等通路，改善炎症反应与氧化应激，影响骨细胞凋亡与骨基质矿化，进而调控SANFH。miR-34a通过抑制p53负调节因子，增强p53活性，诱导氧化应激，促使细胞进入凋亡通路。此外，通过调控Bcl-2蛋白，影响线粒体膜通透性，增加细胞凋亡敏感性［38］。而靶向Wnt/β-catenin通路可逆转miR-34a对SANFH损害［39］。miR-20b、miR-21是癌症中上调最多的miRNA，同时是SANFH典型的miRNA谱，已被证明负向调节低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的翻译并抑制骨细胞的增殖和迁移。研究表明，miR-20b过表达介导BMP信号通路，促进炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α等释放，导致Bcl-2/Bax表达水平明显下降，诱发骨细胞凋亡，骨小梁密度减低，发生SANFH；miR-21通过抑制磷酸酶的翻译作用，破坏PI3K/AKT和MAPK信号通路传导的活性，诱导股骨头病变［40-41］。miR-25是miR-106b-25簇的成员，其表达有利于人类成骨细胞的存活。miR-25

通过激活AMPK信号通路，发挥抗氧化功能并保护应激细胞。活化的AMPK通过脂肪酸氧化促进NADPH合成，抑制ROS产生，逆转地塞米松诱导的成骨细胞损伤，减轻细胞凋亡程度，促进成骨分化［42］。此外，糖皮质激素诱导松质骨内局部内皮细胞功能障碍，使血流量减少并处于高凝状态，发生细胞凋亡，增加促炎细胞因子TNF-α、IL-1β表达，导致股骨头损伤。而过表达miR-122-5p后BMP-2/6/7蛋白显著激活，内皮损伤减弱，表现为细胞活力、细胞迁移能力增强，防止SANFH内皮损伤［43］。

综上所述，miRNA在SANFH中发挥着多样的功能，其通过靶向关键凋亡蛋白、调节信号通路的活性，参与细胞凋亡的调控。

4 临床药物与潜在治疗策略

4.1 药物靶向调控SANFH 大量研究表明，临床药物通过调节miRNA介导的细胞凋亡，缓解SANFH病理进展。研究显示，黄芪多糖通过降低miR-206水平，靶向HIF-1α增加腺病毒相关蛋白表达，以促进自噬并抑制骨细胞凋亡，成功抑制SANFH细胞模型中的骨细胞凋亡［44］；同时，通过抑制miR-200b-3p表达激活Wnt/β-catenin信号转导，抑制促凋亡蛋白Bax、Caspase-3、Caspase-9表达，抵抗炎症反应，上调Bcl-2的水平，调节骨细胞自噬和凋亡，改善SANFH［45］。均质多糖及其硫酸衍生物在SANFH病理过程中通过增强miR-107

表达促进细胞增殖和成骨分化。在地塞米松处理的前成骨细胞中胶原含量、Runx2、OCN、Bcl-2和c-Myc蛋白表达降低，Bax、细胞色素C和Caspase-3表达上调，导致前成骨细胞产生细胞毒性，发生凋亡。而均质多糖及其硫酸衍生物通过miR-107介导的Wnt/β-catenin、BMP通路可以逆转上述损害［46］。此外，白藜芦醇通过上调miR-146a预防类固醇诱导的骨坏死，通过Wnt/β-catenin和Sirt1/NF-κB途径调控成骨细胞与破骨细胞的发育稳态，改善骨形成［47］。阿托伐他汀通过miR-186

抑制MAPK/NF-κB途径激活，下调大鼠p38 MAPK、ERK、JNK、NF-ΚB磷酸化水平，降低ROS、炎性因子水平，抑制炎症、缓解氧化应激和细胞凋亡，减轻SANFH大鼠的损伤［48］。因此，大量药物通过miRNA调控细胞凋亡对SANFH具有明确疗效。但上述结论均来自动物实验，缺乏临床数据支持，仍需进一步实验来证实。

4.2 miRNA作为治疗靶点的前景 随着对miRNA功能及其在疾病诊疗中的深入研究，miRNA被认为是治疗SANFH潜在靶点。通过干预miRNA的表达调节细胞凋亡通路，进而影响SANFH进展，这一新兴治疗策略为临床提供了更明确的治疗选择。目前，已有大量研究致力于探索针对miRNA的药物治疗策略，其中包括抑制具有异常活性的miRNA（miRNA抑制剂）或恢复被抑制miRNA的功能（miRNA模拟物）等方式。抑制剂通过抑制miRNA表达的上调，减轻对靶基因的调控，恢复细胞正常生存状态［49］。YANG等［50］通过实验表明，miR-195-5p抑制剂沉默miR-195-5p表达，调节Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路抑制软骨细胞凋亡，在骨稳态保护中具有重要意义。模拟物则促进miRNA表达，调控细胞凋亡。SUN等［51］发现，在骨折患者中miRNA-211模拟物通过上调miRNA-211表达，恢复对靶基因的抑制作用，并观察到骨细胞活力下降、诱导细胞凋亡。miRNA可以同时调节多个靶基因，具有多靶点效应，从而更全面调控疾病发展。然而，miRNA作为治疗靶点还面临一些挑战。比如如何选择合适的miRNA靶点激活SANFH保护机制需要深入的研究，其治疗的长期影响也有待进一步考证。

5 小 结

SANFH发病机制复杂，其防治是相关领域的热点与难点，而miRNA已成为SANFH治疗中的潜在靶点。本文通过综述miRNA、细胞凋亡与SANFH之间的关联性，明确miRNA通过调控与细胞凋亡相关的关键基因、炎症反应和氧化应激等过程，影响骨细胞增殖分化，与SANFH具有科学相关性。因此，基于miRNA调控细胞凋亡明确SANFH发病机制及防治措施将成为重要契机，深入研究miRNA在SANFH中的作用，为其治疗策略提供理论依据，同时为临床治疗新药研发提供更多靶点。

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收稿日期：2023-12-11；修回日期：2024-01-27