中药干预炎症细胞因子在骨关节炎中的作用研究进展

【摘 要】 骨关节炎是一种以累及关节疼痛剧烈为特征的常见的退行性疾病。骨关节炎发病机制复杂，与关节软骨损伤、软骨基质降解、软骨下骨重塑、炎症和软骨细胞凋亡代谢等诸多因素有关。转化生长因子-β、白细胞介素、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子-α、骨形态发生蛋白等细胞因子密切参与骨关节炎发生、发展。在中医学“整体观、个体化、治未病”理论和“通经活络、祛风散寒、强骨补肾”等治疗原则指导下，中医药治疗骨痹历史悠久、疗效稳定。兹通过查阅最新文献，总结上述细胞因子与骨关节炎的关系及中医药干预的最新成果，以期为骨关节炎的深入研究及临床运用中医药防治提供参考和依据。

【关键词】 骨关节炎；细胞因子；软骨修复；炎症；中医药

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种关节软

骨的退化和破坏的退行性疾病。超过一半的65岁及以上的成年人被不同程度的OA所折磨［1］。软骨基质降解、炎性介质增加、软骨细胞、巨噬细胞的异常凋亡和活化是OA发展的最主要因素［2］。目前，OA主要以口服非甾体抗炎药（NSAIDs）缓解疼痛为目的［3］，不仅不能逆转关节软骨退化或破坏，还对软骨修复无助［4］。研究发现，转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、基质金属蛋白酶（MMPs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、骨形态发生蛋白（BMP）等细胞因子参与OA关节软骨基质降解、软骨下骨重塑、炎症和软骨细胞凋亡代谢等进程［5］。同时，中医药治疗OA有着“辨证论治、整体观念”和“简、便、廉”的特点，以及实践经验丰富、治疗效果稳定的优势。故本文通过阐述上述细胞因子与OA的关系及中药干预的最新研究进展，为中医药防治OA提供新的思路和发展方向。

1 TGF-β

TGF-β在组织修复、炎症调节中发挥重要作用［6］。活化的TGF-β在骨吸收与骨降解的平衡中发挥作用，破骨细胞会过度活化TGF-β，并借助SMAD信号通路促进成骨细胞发挥成骨作用［7］。TGF-β在机体机械负荷超阈时异常激活，进而促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）群集，并形成骨样胰岛，使得软骨下骨血管充盈［8］。研究发现，软骨下骨的异常血管生成可通过抑制过度活化的TGF-β，从而发挥减轻OA病变和延缓病情进展的作用［9］。总而言之，TGF-β通过适度激活诱导软骨细胞活性和过度激活加速软骨破坏的双重作用，在防治OA过程中发挥着复杂的作用。

HU等［10］实验表明，槲皮素可诱导巨噬细胞M2极化，上调TGF-β表达，同时槲皮素可抑制MMPs和IL-1β表达，促进软骨合成因子的产生，减轻OA大鼠软骨退化和软骨细胞的凋亡。异甘草素［11］、青蒿琥酯［12］均可抑制TGF-β的释放，直接减少核转录因子-κB（NF-κB）受体活化因子配体（RANKL）/NF-κB受体活化因子（RANK）/TNF受体相关蛋白6（TRAF6）信号通路诱导的破骨细胞生成，抑制MMPs，减少软骨下骨血管生成，同时减少OA小鼠关节钙化软骨区厚度，最终达到防治OA的目的。金连峰等［13］实验发现，新止骨增生丸可增强OA大鼠TGF-β表达，逆转软骨细胞变性和软骨细胞异常增生，保护OA大鼠关节软骨，延缓OA进展。

2 MMPs

细胞外基质（ECM）的动态失衡是关节软骨损伤和退变的主要因素［14］。ECM时刻调节着关节内微环境，外力过度的消耗ECM，会削弱关节软骨修复的能力，导致OA的发生［15］。MMPs作为ECM的调节因子，动态调整着ECM的降解［16］。有研究证实，MMPs在破坏ECM中，通过降解胶原蛋白和蛋白聚糖发挥作用［17］。通常情况下，MMPs处于低活跃状态，但在不断加重的OA患者关节组织中，MMPs活性异常增高［18］。因此，抑制OA患者MMPs及相关炎性因子的表达，可减少关节软骨的破坏，改善临床表现，防治OA。

JOHNSON等［19］研究表明，紫锥菊可通过抑制OA大鼠MMPs、NF-κB表达、下调一氧化氮合成酶（iNOS）水平和上调Ⅱ型胶原蛋白（COL-Ⅱ）活性，实现保护关节软骨和改善OA症状的效果。WANG等［20］研究表明，黄芩苷逆转了软骨细胞活力，ECM分泌的下调和MMP-9、MMP-13上调，促进软骨细胞活力和ECM合成，抑制DMM诱导OA的发生。木犀草素［21］、七叶皂苷A［22］、益智［23］均可抑制IL、TNF-α、MMPs表达，抑制OA关节炎症，延缓ECM降解，从而改善OA关节软骨退化，发挥对OA的保护作用。XIA等［24］实验研究发现，加味阳和汤可促进软骨细胞抗凋亡的能力，抑制MMP-3、MMP-13表达，阻止软骨细胞过度凋亡、保持ECM相对完整及关节局部抗炎的作用，在体内外治疗OA方面具有显著疗效。

3 TNF-α

TNF-α作为关节内组织产生的关键炎症介质［25］，可通过激发关节内IL-1β、前列腺素E2（PGE2）、环氧化酶-2（COX-2）和MMPs的活性，加速ECM降解，促进相关炎症介质释放，引发炎症反应［5，26］。既往研究表明，TNF-α的表达在OA患者中异常亢进［27］。倍数级的TNF-α聚集不断诱导细胞内的信号通路表达，持续推动软骨细胞产生过量的IL-1β、COX-2和MMPs，进而推动OA病情发展［28］。GONG等［29］实验证实，抑制TNF-α诱导的软骨细胞坏死性凋亡和调节破骨细胞形成，可延缓OA进展。因此，通过对TNF-α的有效抑制，可以显著减轻OA关节滑膜、软骨炎症，进而减轻对软骨细胞活性的抑制，达到缓解关节疼痛、延缓OA进程的作用。

WANG等［30］实验发现，红花通过促进单磷酸腺苷活化蛋白激酶的磷酸化和沉默信息调节因子1的表达，抑制NF-κB的激活和内质网应激，下调IL-1β、MMP-13、COL2A1和Acan的表达，抑制炎症反应，预防OA关节软骨退变。LOU等［31］实验揭示，松醇可抑制软骨细胞衰老、端粒酶活性增加及p16和p53的表达，调控Nrf2信号通路防治OA。CHEN等［32］实验发现，芦丁可抑制NF-κB/丝裂原活化蛋白激酶通路表达、抑制软骨细胞中COX-2和iNOS的水平，降低IL-6、TNF-α和PGE2上调，减少ECM的降解，是治疗OA的潜在药物。FENG等［33］实验发现，龙牙草可增加过氧化物酶体增殖剂激活受体γ蛋白的磷酸化，下调MAPKs蛋白表达，降低TNF-α、IL-6、一氧化氮水平，可防治OA。陈文锦等［34］研究发现，独活寄生汤可抑制TNF-α、IL-1、IL-6、MMPs、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、NLR家族蛋白3（NLRP3）表达，促进软骨细胞代谢及其增殖分化功能。

4 IL-1β和IL-6

IL-1β、IL-6作为炎症反应的关键介质，在OA的发病过程中也起着重要作用［35］。其中，IL-1β可通过TRAF6激活IκB激酶，释放NF-κB进入细胞核进行转录，调节下游因子的表达，刺激软骨细胞、滑膜细胞产生胶原酶，促进OA发展［36］。同时，IL-6异常活化也会加速OA病理性损伤的进

程［37-38］。但与TNF-α、IL-1β促进胶原酶生成不同，IL-6可协同IL-1β抑制软骨细胞合成蛋白聚糖，导致软骨基质缺失，即对软骨造成破坏，加速软骨消失［39］。此外，多种细胞（如滑膜细胞、软骨细胞和破骨细胞）释放的IL-6可通过信号转导和转录激活因子3（STAT3）及细胞外信号调节激酶（ERK）途径，诱导OA关节软骨细胞分解，导致软骨钙化和骨赘形成，加速OA发展［40］。

LEE等［41］实验发现，五味子可抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、MMP-2、MMP-9、PGE2的表达水平，改善关节组织中的软骨损伤，缓解OA小鼠炎症与疼痛，防治OA。LUO等［42］研究发现，甘草甜素可降低血清和软骨中IL-1β、IL-6、TNF-α、iNOS水平，抑制MMPs和CO-Ⅱ的表达，降低OA大鼠膝关节机械性痛阈。靳荃等［43］研究发现，同时使用甘草附子汤与黄芪桂枝五物汤可抑制NF-κB信号通路，减少IL-1β、IL-6表达，抑制软骨细胞的异常增殖和血管新生，对OA关节具有良好的保护和治疗效果。

5 BMP

BMP可促进成骨细胞的分化和成熟，调节吸收和骨分解平衡，在软骨骨重塑中发挥关键作用［44］。研究表明，BMP能通过阻止纤维软骨形成，改善新生软骨基质的结构，并有助于关节软骨的自我再生修复过程［45］。此外，BMP相关蛋白的表达有助于关节软骨的再生［46］。BMP-Smad信号传导通路可抑制破骨细胞异常分化，在关节软骨再生和骨形成中发挥作用［47］。有实验发现，BMP在OA中过表达能够促进成骨细胞和肥厚软骨细胞中的骨软骨重塑，帮助关节软骨修复［48］。因此，增强BMP表达，对OA防治意义重大。

SUN等［49］研究发现，杜仲多糖可促进BMP-6、精氨酸酶1和TGF-β的表达，抑制IL-6、IL-18和IL-1β的表达，加速关节软骨修复和软骨下骨重建，发挥防治OA的作用。梁桂洪等［50］实验研究发现，川芎嗪通过抑制BMP表达，促进关节骨重塑，发挥促进软骨修复和保护关节软骨的积极作用。叶大林等［51］实验发现，补肾活血方可通过上调BMP及Smad-1的表达，维持并促进紊乱的软骨代谢恢复正常，进而帮助OA关节骨形成，维持骨重塑稳态。表明补肾活血方有助于OA软骨修复和防治。

6 小 结

综上所述，OA主流治疗药物NSAIDs仅限于疼痛管理，并不能够针对OA发生、发展中的病理变化进行调控，不能从根本上治疗OA。随着我国老龄化社会的到来，OA患者群体不断增加，采用价格低廉、效果优良且不良反应小的治疗方法，可减轻患者的心理和经济负担，更重要的是减轻国家经济压力，促进我国社会经济的发展。中医药治疗OA源远流长、疗效稳定，运用中医药治疗关节慢性疾病在全世界范围内有着广阔前景。目前，中医药治疗OA的研究主要集中在细胞和动物实验，缺乏大样本、长周期的临床观察及相关循证研究数据。此外，中药单体和复方的有效成分以及中医特色治疗方式（如针灸、针刀、中药外敷等）的作用机制复杂多样。因此，未来的研究应在循证医学的指导下加强临床研究，并充分利用分子生物学和网络药理学等新兴技术，探讨OA与当前研究热点如肠道菌群的关系。这些努力有助于全面理解中医药在治疗OA中的作用机制，为其提供更坚实的理论基础，同时明确未来研究的方向。

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收稿日期：2023-11-13；修回日期：2023-12-27