基于“本痿标痹”辨析肌肉萎缩在膝骨关节炎发生、发展中的作用

【摘 要】 膝骨关节炎属中医学“膝痹”范畴，其核心病机为“本痿标痹”。膝骨关节炎的发病不仅有膝关节骨及软骨的损伤，其周围肌肉的萎缩退化也是重要的发病因素，故膝骨关节炎具有“痿痹并存”的病理特点。膝骨关节炎又会进一步加重肌肉萎缩形成恶性循环。在治疗过程中，应重视“肌骨同治”，以达标本兼治，增强疗效的目的。基于“本痿标痹”从病因病机及治疗上探讨肌肉萎缩在膝骨关节炎发生、发展中的作用，对进一步深入研究膝骨关节炎的病理变化及临床治疗有重要意义。

【关键词】 膝骨关节炎；本痿标痹；肌骨同病；肌骨同治；肌肉萎缩；动物模型

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是膝关节的退行性改变，除软骨退变、软骨下骨硬化、囊性变、关节缘骨赘形成等骨质结构改变外，膝关节周围肌肉萎缩无力也是重要的临床表现［1］。肌肉与其包裹的骨骼相互依存，相互影响，KOA患者的关节退行性改变与关节周围肌肉的萎缩无力密不可分。KOA属中医学“痹证”范畴，核心病机为“本痿标痹”。在KOA形成之前，关节周围肌肉萎缩已经发生，而KOA疼痛和关节功能受限等又会加重肌肉萎缩［2］，故“肌骨同病”是贯穿KOA疾病全过程的病理状态，而关节无力、磨损疼痛等症状是“肌骨同病”的病理结果。由于肌肉萎缩病变在KOA发病过程中具有重要作用，因此在KOA的防治过程中应提高对肌肉的重视，故有学者提出治疗KOA应“肌骨同治”［3］。本文基于KOA“本痿标痹”的核心病机，总结现今对KOA肌肉、骨骼之间关系的认识，以及“本痿标痹”KOA动物模型的建立方法，为进一步研究KOA肌肉和骨骼之间的关系提供理论依据。

1 KOA“本痿标痹”的理论内涵

KOA是一种增龄性膝关节退变，好发于中老年人，伴随有增龄性的衰老，其中“肾气”衰退最为典型，“肾主骨”，《景岳全书·痿证》曰：“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿。”故“本痿”是KOA发病的基础。肾气不足，气血运行不畅，或复感“风”“寒”“湿”邪，结而为痹，故KOA又称为“膝痹”，表现出膝关节痹痛，屈伸活动不利等“标实”症状。国内中医骨伤科专家石印玉等［2，4］认为，KOA的核心病机为“本痿标痹”，具有“痿痹并存”的病理特点。

2 从“本痿标痹”认识KOA肌肉、骨骼的关系

《灵枢·经脉》云：“骨为干，脉为营，筋为刚，肉为墙。”元代程杏轩《医述》所言：“骨为本，筋束骨，膜裹筋，脂固膜，肉卫脂，肌泽肉……一有伤缺则屋颓矣。”由此可见，“骨骼”“肌肉”两者联系紧密，相辅相成，共同完成机体的正常活动。《素问·五脏生成篇》曰：“诸筋者，皆属于节。”《素问·痿论篇》曰：“宗筋之束骨利机关也。”《灵枢·天年》曰：“二十岁，血气始盛，肌肉方长，故好趋；三十岁，五脏大定，肌肉坚固，血脉盛满，故好步。”筋束骨而连于骨，相接而成关节，肌肉附着于骨骼关节，共同参与关节活动，滋养骨与关节，肌肉丰满坚固，筋脉滑利，则关节活动轻便自如。有研究发现，在早期KOA，甚至在KOA临床症状发生之前，股四头肌肌肉力量下降、肌肉萎缩即已发生，从而推测KOA股四头肌的病理变化发生于关节软骨损害及临床症状发生之前［5］。因此有学者认为，KOA是股四头肌肌肉萎缩导致的。同时，有部分学者则认为是由于KOA患者膝关节活动能力减退，以及局部炎症引起股四头肌肌肉萎缩。

2.1 肌肉萎缩是影响KOA发生和发展的重要病因 在KOA发病的中医病机传变上，肌肉骨骼联系紧密，肌肉痿废不用，则筋骨失养，关节运动无力，故《医方考》云：“痿犹萎也，痿蹙者，手足不用之意。”同时，《针灸大成》有云：“百病所起，皆始于荣卫，然后淫于皮肉筋脉骨。”疾病发生、发展变化的过程是由浅入深，由皮肉肌表逐渐深入筋骨，“肉为墙”，肌肉是防御外邪入侵的重要屏障，“肉不坚，腠理疏”，则筋骨为病；骨节发病，是筋肉传变的结果。故《灵枢·五变》曰：“粗理而肉不坚者善病痹。”痿废日久，气血运行无力，停滞而留瘀，经脉闭阻而生痹痛。西医学研究发现，骨骼肌的结构和功能与KOA发病和病程进展有重要关系［6-7］。KOA患者的股四头肌质量明显较健康人群差［8］，股四头肌萎缩无力会明显增加K130bfc24eb0d5901c68e3a8c2839aacdOA的发病风险，且与KOA的严重程度呈正相关［9］。当膝关节周围肌肉发生萎缩时，力量不均可继发筋性结构失衡而出现骨性结构的不均匀沉降，进而出现KOA患者关节间隙变窄或不等宽［10］。目前大多数人认为，肌肉萎缩导致KOA的原因主要包括：①股四头肌为膝关节的主要伸肌，正常情况下膝关节有伸肌和屈肌共同维持膝关节的稳定，完成膝关节的屈伸活动。当股四头肌发生萎缩时，膝关节的稳定性降低，股骨髁与胫骨平台之间的摩擦加重，从而加剧了关节软骨的磨损。有研究认为，肌肉萎缩可直接影响关节的稳定性，引起关节软骨的退

化［7］，从而增加KOA的患病风险。②股四头肌具有分担膝关节应力负荷的作用，当股四头肌发生萎缩时，肌肉力量下降，分担的负荷应力减小，而膝关节所随的应力负荷随之增加［11］，从而加重半月板及关节软骨的退变。③肌肉与关节之间存在“肌肉-软骨”耦合作用，有基础研究表明，骨骼肌产生的肌动蛋白（细胞因子、肽和生长因子）在分子水平上与软骨和骨相互作用，与KOA发病密切相关［12］，且肌肉内脂质及肌肉巨噬细胞等均可能对KOA的发病有重要影响［13］，但这些关系仍需进一步研究。

2.2 KOA引起或加重股四头肌肌肉萎缩 《医学入门·外集》中有云：“痹久亦能成痿。”痹证日久，正气亏虚，气血化生不足，推动无力，骨枯髓减，而致关节痿软。现代研究发现，KOA患者伴有不同程度的前交叉韧带损伤，而前交叉韧带损伤会导致正常1a传入反馈（称为G环功能障碍）受损，从而限制股四头肌运动神经元去极化，引起关节源性肌肉抑制，造成明显的股四头肌无力和萎缩［14］。KOA的疼痛、炎症等会代偿性地引起肢体活动量减少，还可导致肌肉的分解代谢增加，出现股四头肌肌肉萎缩［15］。不能否认的是，在KOA的病理进展过程中，其发病不仅仅体现在骨骼上，更是肌肉萎缩和关节磨损同时存在的一种“肌骨同病”的状态。

3 肌肉萎缩导致KOA“本痿标痹”的临床表现

《素问·脉要精微论篇》记载：“膝者筋之府，屈伸不能，行将偻附。”“骨者髓之府，不能久立，行将振掸。”《杂病源流犀烛》中指出：“痹者，闭也。三气杂至，壅敝经络，血气不行，不能随时祛散，故久而为痹。”故骨痿屈伸不能，活动不利，气血闭塞不通，聚合成痹而痛是KOA最常见的临床表现。《素问·痿论篇》曰：“脾气热，则胃干而渴，肌肉不仁，发为肉痿。”张从正也认为：“弱而不用者为痿。”《周易·下经》曰：“肉痿者，得之湿地也。有所远行劳倦，逢大热而渴，渴则阳气内伐，内伐则热舍于肾，肾者水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿。”故KOA患者早期膝关节疼痛无力，上下楼梯尤甚，此为肌肉痿废所致。研究也发现，KOA患者股四头肌肌力下降，肌肉内卫星细胞及胶原纤维类型发生变化；而“肉痿”可致骨骼失于荣养，关节失于濡润，进而致使骨乏无力及骨髓空虚而发为“骨痿”。故KOA患者常伴有骨质疏松［16］，且肌肉减少是引发骨质疏松的重要因素，如肌肉量每增加一个标准差，骨质疏松的发病率就降低约1/3［17］。此外，《素问·生气通天论篇》云：“湿热不攘，大筋软弱，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿。”故KOA筋肉挛缩，关节活动不利，表现为股四头肌肌力减弱，髌韧带张力升高，从而膝关节活动度明显减弱。总之，KOA可见肌肉痿弱不用，筋急挛缩，骨枯髓减，关节失养，而屈伸乏力，活动不利，此以肝肾不足为发病基础，为“本痿”；正虚，风、寒、湿等邪气乘虚而入，同时肝肾不足，全身气血推动无力，瘀滞经络，发为痹痛，此乃“标痹”。本痿标痹是KOA的主要病机，且“痿”“痹”互为因果，痿痹并见。

4 改善肌肉萎缩是治疗KOA的重要方法

临床研究发现，在常规治疗基础上结合股四头肌肌肉锻炼可明显提高KOA的治疗效果［18］。最新指南已将肌肉锻炼作为高证据等级进行推荐，重视对关节周围肌肉组织的修复［19］，采用“肌骨同治”原则对KOA展开整体治疗，调节“肌骨”的动静态平衡，从而达到标本兼治的目的［3］。实验研究发现，对于伴有肌肉萎缩的KOA大鼠，单纯药物治疗的效果明显比采用电针进行肌肉刺激差［20］，进一步说明改善肌肉萎缩对治疗“本痿标痹”KOA的重要性；甚至提醒临床医生在“肌骨同病”的KOA治疗过程中，针对肌肉修复的治疗显得更加重要。另一项实验研究发现，采用基因治疗促进蛋白质合成改善KOA大鼠股四头肌肌肉萎缩可减轻关节软骨的降解［21］，再次证实改善肌肉萎缩对KOA治疗的重要性，“肌骨同治”为本病治疗的新思路。

中医学认为，肝主筋，肾主骨，肝肾同源，疏肝养筋，补肾强骨，骨正筋柔，则关节活动自如，故在“肌骨同病”的KOA治疗过程中，针对肝肾不足的“本痿”病机当补益肝肾，且应“肝肾并举”［22］。同时，《素问·太阴阳明论篇》曰：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉皆无气以生。”脾主肌肉四肢，肾主先天之本，脾为后天之本，脾虚则气血生化无源，肌肉不厚，先天肾气得不到后天气血的充养则发为肾虚，肾气不充则骨痿不长。故脾气不足也是KOA“本痿”的重要病机，治宜补后天而滋先天，脾肾同补，健脾涵养后天之精以充养肾气，而健壮骨骼；肾气充足，则脾得以运化，气血充盈则肌肉满壮。骨骼坚，肌肉壮，肌骨平衡，则关节稳健。曾益宏等［23］认为，脾主四肢与骨骼肌、线粒体的能量代谢密切相关，通过益气健脾方药可以明显改善肌肉无力的症状，通过提高膝关节周围肌肉力量可减轻KOA症状，延缓其病程进展。此外，针对关节痹痛的标实症状，常结合活血行气中药，气血行则经络通畅，通则不痛，关节疼痛自除。故针对KOA“本痿标痹”的病机，杨先文等［24］发现，采用补肾健脾活血方不仅可以改善尾悬吊大鼠的肌肉萎缩，还可增加骨量改善骨质疏松，这一作用机制符合“肌骨同病”KOA的病理基础，但该治法对KOA的治疗效果尚且缺乏验证。此外，现有研究发现，许多中药既可改善肌肉萎缩，又对KOA有明确治疗效果，如续断等［25-26］，其可能是针对KOA有“肌骨同治”作用潜在的治疗药物。

5 “本痿标痹”KOA肌肉和骨骼关系的实验验证

有学者发现，大鼠采用前交叉韧带造模8周后，胫前肌和股四头肌肌纤维面积明显减小，以胫前肌最为明显［27］。同时，有研究发现，前交叉韧带切断造成的KOA大鼠模型在造模后12周合并有腓肠肌肌肉萎缩，且伴有肌生长抑制素表达增加，肌生成素表达降低等肌肉生长抑制［28］。说明KOA可导致膝关节周围肌肉萎缩，“痹证”日久也可致“痿证”。HERZOG等［29］发现，在兔膝伸肌中注射肉毒素会导致60%～80%的肌肉力量下降，这种肌肉无力似乎与膝关节退化有关，提出肌内无力在关节退行性变中可能存在重要作用［30］。HERZOG等［31］在接下来的研究中发现，股四头肌肌肉注射肉毒素4周后，肌肉萎缩无力可导致膝关节出现退行性改变，而采用股四头肌萎缩联合交叉韧带切断法并不能加重KOA的形成，从而证明股四头肌肌肉萎缩可能是导致KOA的独立风险因素。2009年REHAN等［32］通过采用股四头肌进行肉毒素肌肉注射成功复制出“肌肉萎缩”的KOA兔模型。同时，EGLOFF等［33］进一步研究发现，采用股四头肌内毒素肌内注射造成的肌无力可导致兔KOA，联合关节局部炎症可加重KOA，但单独短暂的局部炎症刺激不能促进软骨降解，也不能促进KOA肌肉无力的进展，再次说明股四头肌的肌肉萎缩是造成KOA极为重要的独立因素。最新研究表明，采用6 U肉毒素对大鼠股四头肌内注射，4周后股四头肌出现明显萎缩，且表现有明显的KOA［34］。可见，KOA可引起股四头肌肌肉萎缩，同时，股四头肌萎缩是造成的膝关节软骨退变、KOA形成的重要原因［35］，故肌肉萎缩与KOA相互影响，股四头肌萎缩贯穿KOA的始终，即KOA为一种“痿痹并存”的病理状态。

6 小 结

肌肉和骨骼相互依存，相互影响。在KOA发病过程中存在“痿痹并存”的病理变化，肌肉萎缩是导致KOA形成的重要影响因素，KOA又会进一步加重肌肉萎缩，形成恶性循环。临床及动物研究均已表明，单纯针对骨性变化的疗效似乎不及联合肌肉的治疗，说明在KOA治疗中“肌骨同治”的重要性，也提醒我们在KOA的治疗过程中应重视膝关节周围肌肉的修复，特别是股四头肌的修复，以达到“标本兼治”的目的，从而增强疗效。

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收稿日期：2024-01-10；修回日期：2024-03-04