D-二聚体/纤维蛋白原比值、白蛋白/纤维蛋白原比值与全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征的相关性分析

【摘 要】目的：探讨D-二聚体/纤维蛋白原比值（DFR）、白蛋白/纤维蛋白原比值（AFR）与全身型幼年特发性关节炎（sJIA）合并巨噬细胞活化综合征（MAS）的相关性。方法：选取2017年1月至2022年6月在河南省儿童医院确诊的初治sJIA患者68例为sJIA组，sJIA合并MAS患者32例为MAS组，收集患儿确诊sJIA和MAS时24 h内临床表现及实验室指标并进行比较。DFR、AFR与实验室指标的相关性采用Spearman相关分析，通过绘制受试者工作特征曲线（ROC）评价DFR、AFR在sJIA合并MAS诊断中的价值。结果：①MAS组纤维蛋白原和血白蛋白明显低于sJIA组，而D-二聚体、DFR、AFR明显高于sJIA组，差异有统计学意义（P < 0.01）。②DFR、AFR与天冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、血清铁蛋白呈正相关，与C反应蛋白、红细胞沉降率、白细胞计数、血小板计数呈负相关，差异有统计学意义（P < 0.05）。③多重线性回归分析显示，AFR与sJIA合并MAS诊断呈独立相关（P < 0.05）。④根据ROC曲线，DFR、AFR用于诊断sJIA合并MAS的最佳截断值分别为0.86和11.16（敏感性92.6%，特异性为85.7%，AUC = 0.956；敏感性为97.1%，特异性为78.6%，AUC = 0.946）。而两者联合诊断敏感性为94.1%，特异性为92.9%，AUC = 0.98。结论：DFR、AFR与sJIA合并MAS病情活动相关，两者联合检测有助于MAS的早期诊断。

【关键词】 全身型幼年特发性关节炎；巨噬细胞活化综合征；D-二聚体/纤维蛋白原比值；白蛋白/纤维蛋白原比值

Correlation Analysis Between D-dimer/fibrinogen Ratio，Albumin/fibrinogen Ratio and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis with Macrophage Activation Syndrome

LIU Ping，JIANG Chun-ya，WANG Xiang-li，JIN Yun-feng，WEI Lei，CHEN Ying-hua，LI Di，LIU Cui-hua

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between D-dimer/fibrinogen ratio（DFR），albumin/fibrinogen ratio（AFR）and systemic juvenile idiopathic arthritis（sJIA）with macrophage activation syndrome（MAS）.Methods：Sixty-eight newly diagnosed sJIA patients at Henan Children's Hospital from January 2017 to June 2022 were selected as the sJIA group，and 32 sJIA patients combined with MAS were selected as the MAS group.Collect clinical manifestations and laboratory indicators within 24 hours of diagnosis of sJIA and MAS in pediatric patients and compare them.The correlation between DFR，AFR and laboratory indicators was analyzed using Spearman correlation analysis.The value of DFR and AFR in the diagnosis of sJIA combined with MAS was evaluated by drawing receiver operating characteristic curves（ROCs）.Results：①The levels of fibrinogen and serum albumin in the MAS group were significantly lower than those in the sJIA group，while D-dimer，DFR，and AFR were significantly higher than those in the sJIA group，with statistical significance（P < 0.01）.②DFR and AFR were positively correlated with aspartate aminotransferase，alanine aminotransferase，lactate dehydrogenase，triglycerides，and serum ferritin，while negatively correlated with C-reactive protein，erythrocyte sedimentation rate，white blood cell count，and platelet count，with statistically significant differences（P < 0.05）.③Multiple linear regression analysis showed an independent correlation（P < 0.05）between the diagnosis of AFR and sJIA combined with MAS.④According to the ROC curve，the optimal cutoff values for DFR and AFR in diagnosing sJIA combined with MAS were 0.86 and 11.16，respectively（sensitivity 92.6%，specificity 85.7%，AUC = 0.956;sensitivity 97.1%，specificity 78.6%，AUC = 0.946）.The combined diagnostic sensitivity of DFR and AFR was 94.1%（specificity 92.9%，AUC = 0.98）.Conclusion：DFR and AFR are related to the activity of sJIA combined with MAS，and their combined detection is helpful for the early diagnosis of MAS.

【Keywords】 systemic juvenile idiopathic arthritis;macrophage activation syndrome;DFR;AFR

全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是一种以高热、皮疹为主要特征，可伴全身多脏器功能损害的炎症性疾病。而巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是sJIA的一种严重的、潜在的危及生命的并发症。sJIA患儿中10%～15%可出现MAS表现，亚临床MAS患儿比例高达40%。表现为突发持续高热、肝脾大、全血细胞减少、严重的肝功能损害、凝血异常、脑病，及血清铁蛋白急剧升高等［1-2］。如sJIA合并MAS未及时诊治，病死率可高达8%～20%［3］。因此，早期诊断及快速有效治疗有助于降低病死率，改善预后。

目前，推荐应用MAS/sJIA评分作为早期诊断工具，包括中枢神经系统功能障碍、出血表现、活动性关节炎、血小板计数、纤维蛋白原、乳酸脱氢酶和铁蛋白7个变量［4］。并参考2016年sJIA合并MAS分类标准进行诊断［5］。其中出血表现难以量化，且纤维蛋白原（Fib）≤3600 mg·L-1作为诊断标准之一，提示即使在正常范围内，也应注意合并MAS可能。与单一的Fib参数相比，D-二聚体/纤维蛋白原比值（DFR）更能反映机体凝血及纤溶活性。白蛋白/纤维蛋白原比值（AFR）既能反映机体炎症反应，又参与凝血途径。但目前DFR、AFR在诊断sJIA合并MAS中的临床价值尚不清楚。本文主要分析DFR、AFR诊断sJIA合并MAS的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2022年6月在河南省儿童医院肾脏风湿科确诊的68例初治sJIA患者为sJIA组，其中男30例，女38例，起病年龄为6.6（3.8，8.0）岁。32例sJIA合并MAS患者为MAS组，其中男14例，女18例，起病年龄为5.8（2.8，7.9）岁。sJIA诊断参照2001年国际风湿病联盟（ILAR）推荐的JIA诊断分类标准［6］。sJIA合并MAS诊断参照2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）推荐的诊断标准［5］。排除感染性疾病、血液肿瘤性疾病及其他结缔组织病所致继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿。本研究通过河南省儿童医院医学伦理委员会批准。患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 实验室指标检测 采集患儿确诊sJIA及MAS时24 h内空腹静脉血，采用全自动血液分析仪（日本东亚公司，型号Sysmex350）检测血常规；采用全自动血沉分析仪（众驰伟业公司，型号ZC-100）检测红细胞沉降率（ESR）；采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司，型号Access Immunoassay System Unicel Dxl800）检测血清铁蛋白；采用全自动血凝仪（日本东亚公司，型号Sysmex CS-5100），运用凝固法和免疫比浊法检测血清Fib和D-二聚体（DD）水平；采用全自动生化分析仪（罗氏公司，型号Cobas8000），经免疫比浊法检测血清白蛋白（Alb）。并计算出DFR、AFR。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。非正态分布计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。临床指标相关性采用Spearman相关分析，绘制受试者工作特征曲线（ROC）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者实验室指标比较 MAS组Fib和Alb明显低于sJIA组，而DD、DFR、AFR明显高于sJIA组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 DFR、AFR与实验室指标的相关性分析 Spearman相关分析结果显示，DFR、AFR与天冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、血清铁蛋白呈正相关，与CRP、ESR、白细胞计数、血小板计数呈负相关（P < 0.05），而与年龄、性别无相关性（P > 0.05）。见表2。

2.3 DFR、AFR与实验室指标的多重线性回归分析 多重线性回归分析结果显示，在矫正DFR、AFR、白细胞计数、ESR、血清铁蛋白、天冬氨酸转氨酶、甘油三酯、血小板计数、CRP后，AFR、血清铁蛋白、ESR、天冬氨酸转氨酶、CRP与sJIA合并MAS诊断呈独立相关（P < 0.05）。见表3。

2.4 DFR和AFR用于诊断sJIA合并MAS的ROC曲线 绘制ROC曲线，DFR用于诊断sJIA合并MAS的最佳截断值为0.86，敏感性92.6%，特异性为85.7%，AUC = 0.956，95% CI = ［0.921，0.992］。AFR用于诊断sJIA合并MAS的最佳截断值为11.16，敏感性为97.1%，特异性为78.6%，AUC = 0.946，95% CI = ［0.900，0.991］。两者联合诊断敏感性为94.1%，特异性为92.9%，AUC = 0.98，95% CI = ［0.956，1.000］。而Fib用于诊断sJIA合并MAS的最佳截断值为3.6，敏感性为93.75%，特异性为86.8%，AUC = 0.97，95% CI = ［0.943，0.998］。见图1。

3 讨 论

MAS是sJIA最严重的并发症，临床可出现多脏器功能衰竭、弥散性血管内凝血等致死性表现。可能与细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞过度激活和增殖，产生大量白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子等细胞因子诱发M2c型巨噬细胞的活化导致血清铁蛋白水平升高，肝功能障碍导致Fib合成减少及消耗性凝血异常导致Fib降解有关［7］。且既往研究显示，sJIA合并MAS时血清铁蛋白、外周血细胞计数、Fib、DD、转氨酶、甘油三酯等实验室指标显示出急骤的变化［8-9］。且有学者研究发现，AFR与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者DAS28评分呈显著负相关，低水平的AFR可作为判断RA患者疾病活动度的危险因素［10-11］。与单个实验室指标相比，DFR、AFR综合评估了

2种重要的生物介质。其中DD是纤维蛋白的降解产物，是一个特异性继发性纤溶性指标，能反映凝血-纤溶系统的微小变化。Fib不仅可与血小板Fib受体结合促进血小板聚集、增加血液黏滞性［12］，还可以通过激活促炎信号通路的表达上调白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等促炎因子的合成，以介导参与炎症反应的发生、发展［13］。而Alb是一种负性炎性蛋白，炎症发生与Alb合成速率下降、分解代谢增强有关，低蛋白血症可刺激肝合成更多的脂蛋白和凝血因子，造成高脂、高凝状态［14］。因此，将DD与Fib、Alb与Fib相结合，作为一个联合系统评分用于诊断及评价sJIA合并MAS的严重程度会更有价值。

本研究结果显示，MAS组Fib和Alb明显低于sJIA组，而DD、DFR、AFR明显高于sJIA组，差异有统计学意义（P < 0.01）。尤其是DFR升高约19.16倍、AFR升高2.36倍较DD（升高7.93倍）、Fib（下降2.36倍）、Alb（下降1.13倍）更灵敏，提示DFR、AFR可作为sJIA合并MAS诊断预测指标，对临床有一定的指示作用。

既往研究显示，血清铁蛋白、ESR、CRP、Fib等可作为生物标志物监测sJIA合并MAS的病情活动度［15-16］。本研究发现，DFR、AFR与天冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、血清铁蛋白呈正相关（P < 0.05），与CRP、ESR、白细胞计数、血小板计数呈负相关（P < 0.05）。表明sJIA合并MAS患儿的DFR、AFR与血清铁蛋白、天冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯持续升高，ESR、CRP及血小板计数的进行性下降呈平行关系。提示DFR、AFR可以综合反映MAS患儿肝功能损害的程度、高脂以及出凝血状态，可作为潜在生物标志物用于监测sJIA合并MAS的疾病活动度。且多重线性回归分析结果显示，在矫正DFR、AFR、白细胞计数、ESR、血清铁蛋白、天冬氨酸转氨酶、甘油三酯、血小板计数、CRP后，AFR、血清铁蛋白、ESR、天冬氨酸转氨酶、CRP与sJIA合并MAS诊断呈独立相关，提示AFR可作为潜在生物标志物用于诊断sJIA合并MAS。

目前，推荐应用MAS/sJIA（MS）评分作为sJIA合并MAS早期诊断工具，并参考2016年sJIA合并MAS分类标准进行诊断［5］。但诊断标准过于繁琐，且出血表现难以量化，更依赖于临床症状、体征、实验室检查，及影像学检查等。本研究结果显示，DFR用于诊断sJIA合并MAS的最佳截断值为0.86，敏感性为92.6%，特异性为85.7%。AFR用于诊断sJIA合并MAS的最佳截断值为11.16，敏感性为97.1%，特异性为78.6%。两者联合诊断敏感性为94.1%，特异性为92.9%，AUC = 0.98。而Fib≤3600 mg·L-1作为sJIA合并MAS诊断标准之一，其敏感性为93.75%，特异性为86.8%，均低于两者联合诊断。因此，DFR、AFR对sJIA合并MAS患者具有重要的临床应用价值，尤其是两者联合诊断sJIA合并MAS的意义更大，且简单易得。

综上所述，DFR、AFR在MAS组明显升高，可以综合反映MAS患儿肝功能损害的程度、高脂以及出凝血状态，可作为sJIA合并MAS诊断及评价疾病活动性的重要指标，指导临床治疗，从而改善预后。然而，本研究为单中心的回顾性研究，病例数较少，存在局限性；因此，DFR、AFR的临床应用价值还需要多中心、大样本、前瞻性的研究，对其进一步评估和验证。

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收稿日期：2023-11-07；修回日期：2023-12-28