IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病疗效与血清TSG-6水平的相关性

［摘要］ 目的： 观察IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病的疗效，探究其与血清肿瘤坏死因子α刺激基因6（tumor necrosis factor-α stimulation gene-6，TSG-6）水平的相关性。方法： 选取江苏大学附属医院2021年11月至2023年1月诊治的中重度斑块状银屑病患者30例，在第0、4、12、20、28周接受200 mg IL-23单抗皮下注射治疗。在第0、4、12、28周采用皮损累及体表面积（body surface area，BSA）、银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）、银屑病头皮严重程度指数（psoriasis scalp severity index，PSSI）、甲银屑病严重程度指数（nail psoriasis severity index，NAPSI）、掌跖银屑病严重程度指数（palmoplantar psoriasis severity index，PPASI）、静态医师整体评估生殖器（static physician′s global assessment of genitalia，sPGA-G）及银屑病关节炎疾病活动指数（disease activity in psoriatic arthritis，DAPSA）评估病情，记录不良反应；采用酶联免疫吸附法检测患者治疗前血清高敏C反应蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）及TSG-6水平；采用Logistic回归分析影响疗效的相关因素。结果： 治疗后第4周患者平均PASI评分下降50.6%；第28周PASI 75及PASI 90的应答率分别达到了50.0%及43.3%；第28周患者平均PSSI下降89.0%、NAPSI下降67.5%、PPASI下降66.0%、sPGA-G下降83.7%、DAPSA下降62.9%；达到PASI 75的患者累及特殊部位的比例更低（P＜0.05），合并关节病变比例也更低（P＜0.05），达到PASI 75患者血清TSG-6水平低于未达到PASI 75患者（P＜0.05），达到PASI 75患者平均血清hs-CRP水平高于未达到PASI 75患者（P＜0.05）；Logistic回归分析显示，血清hs-CRP及TSG-6水平是IL-23抑制剂疗效欠佳的影响因素（P＜0.05）。结论： 合并关节病变的中重度斑块状银屑病患者IL-23抑制剂应答率更低。患者治疗前血清hs-CRP及TSG-6水平可作为评估IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病疗效的潜在生物学指标。

［关键词］ 银屑病；IL-23抑制剂；酶联免疫吸附分析法；肿瘤坏死因子α刺激基因6；超敏C反应蛋白；疗效

［中图分类号］ R622" ［文献标志码］ A" ［文章编号］ 1671-7783（2024）04-0345-04

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230235

［引用格式］孙展，羊逸飞，许辉. IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病疗效与血清TSG-6的水平相关性［J］. 江苏大学学报（医学版）， 2024， 34（4）： 345-348.

［基金项目］镇江市社会发展项目（SH2023058）

［作者简介］孙展（1992—），男，硕士研究生；许辉（通讯作者），主任医师，硕士生导师，E-mail： xuhuiraian@sina.com.cn

银屑病是一种慢性复发性炎症性疾病，对患者产生巨大的心理和生理负担。随着对银屑病发病机制的研究不断深入，IL-17、IL-23、TNF-α等细胞因子在其发病过程中的关键作用逐步明确，以IL-23/Th17细胞轴为靶点的生物制剂成为治疗银屑病的有效手段［1］。IL-23能调控Th17并影响IL-17分泌，以其为靶点的生物制剂在银屑病治疗中的应用愈发广泛。然而，IL-23抑制剂治疗银屑病的疗效存在个体差异。因此，评估不同临床特征银屑病患者接受IL-23抑制剂治疗的疗效对临床医生制定治疗方案具有指导意义［2］。高敏C反应蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）是一种评估机体炎症状态的有效指标，具有高度敏感性但缺乏特异性，目前血清hs-CRP水平与斑块状银屑病疗效之间是否存在相关性尚有争议，但有研究表明hs-CRP对生物制剂治疗银屑病关节炎疗效有一定预测能力［3］。肿瘤坏死因子α刺激基因6（tumor necrosis factor-α stimulation gene-6，TSG-6）是一种多功能蛋白，在炎症和组织重塑中发挥重要作用，近期研究表明，TSG-6具有减轻银屑病小鼠模型炎症反应的作用［4］，血清TSG-6水平可能与银屑病的病情活动度相关，但与银屑病治疗的疗效是否存在相关性尚不清楚。本研究观察了IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病疗效并探究其与银屑病患者血清TSG-6水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择江苏大学附属医院2021年11月至2023年1月有意愿接受IL-23抑制剂治疗的银屑病患者。入选标准：① 患者年龄≥18岁；② 由皮肤科临床医生根据《中国银屑病诊疗指南2018版》诊断为斑块状银屑病≥6个月；③ 皮损累及体表面积（body surface area，BSA）≥10%，银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）≥12分，静态医师整体评估（static physician′s global assessment，sPGA）≥3分［5］。排除标准：① 有恶性肿瘤病史；② 怀孕及哺乳期女性；③ 活动性结核感染患者、乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者、HIV病毒携带者及合并其他严重感染性疾病的患者。

本研究已通过江苏大学附属医院伦理委员会审查（伦理审查号：SWYXLL20200121-15），所有参与患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

完善血尿常规、血生化、T-spot、输血八项、心电图、胸部CT等检查排除禁忌证后，予IL-23单抗单药治疗：在第0、4、12、20、28周于患者腹部皮下注射200 mg IL-23单抗，注射前药物需室温静置30 min。

1.3 疗效评价

采集与评估患者基线期与治疗后第4、12、28周BSA、PASI、银屑病头皮严重程度指数（psoriasis scalp severity index，PSSI）、甲银屑病严重程度指数（nail psoriasis severity index，NAPSI）、掌跖银屑病严重程度指数（palmoplantar psoriasis severity index，PPASI）、静态医师整体评估生殖器（static physician′s global assessment of genitalia，sPGA-G）［6］、银屑病关节炎疾病活动指数（disease activity in psoriatic arthritis，DAPSA）［7］。计算PASI 75及PASI 90的应答率，记录治疗期间发生的不良反应。

1.4 采用酶联免疫吸附法检测血清hs-CRP和TSG-6水平

治疗前采集患者外周静脉血4 mL，离心（4 ℃，3 000 r/min，离心半径为13.5 cm）10 min，留取血清，应用酶联免疫吸附法进行hs-CRP、TSG-6检测，试剂盒均为上海江莱生物科技有限公司产品，酶联免疫吸附分析法参照试剂盒说明书进行。

1.5 统计学处理

所得数据均采用SPSS 25.0进行统计学处理，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验分析；采用Logistic回归分析疗效的相关因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中重度斑块状银屑病患者一般资料

本研究共纳入中重度斑块状银屑病患者30例，其中男23例，女7例，平均年龄（48.4±14.2）岁，平均病程（17.4±10.3）年，基线平均BSA（22.1±17.7）%，基线平均PASI（16.7±9.9）分，20例皮损累及特殊部位，其中头皮17例、掌跖5例、指甲8例、生殖器3例，合并关节病变9例，既往有生物制剂治疗史14例，既往无生物制剂治疗史16例。

2.2 患者治疗期间平均PASI、sPGA-G、PSSI、NAPSI、PPASI、DAPSA变化及PASI 75、PASI 90应答率

患者治疗后第4周平均PASI下降50.6%，第28周PASI 75及PASI 90的应答率分别达到50.0%及43.3%，第28周平均sPGA-G下降83.7%、平均PSSI下降89.0%、平均NAPSI下降67.5%、平均PPASI下降66.0%、平均DAPSA下降62.9%。见图1。

2.3 不良反应

患者治疗期间发生注射部位血肿1例，上呼吸道感染2例，痤疮/毛囊炎2例，以上不良反应经过对症治疗均已痊愈。所有患者均未出现严重不良反应。

2.4 第28周达到PASI 75及未达到PASI 75患者临床资料比较

达到PASI 75患者累及特殊部位或合并关节病变的比例均较未达到PASI 75患者更低（χ2=4.186，P=0.041；χ2=5.662，P=0.017），达到PASI 75患者平均血清TSG-6水平低于未达到PASI 75患者（t=-3.122，P=0.004），达到PASI 75患者平均血清hs-CRP水平高于未达到PASI 75患者（t=3.021，P=0.005），患者年龄、病程及既往有无生物制剂治疗史对疗效无明显影响（t=-0.590，P=0.560；t=-0.780，P=0.442；χ2=0.153，P=0.696），见表1。

2.5 多因素Logistic回归分析疗效影响因素

通过Logistic多因素回归分析发现年龄、病程及既往是否使用生物制剂均不是影响疗效的影响因素，但TSG-6、hs-CRP均是患者预后不佳的影响因素（P＜0.05），见表2。

3 讨论

银屑病是一种常见的慢性炎症性疾病，皮损可泛发全身，皮肤附属器和黏膜均可受累，严重影响患者身心健康及生活质量［8］。银屑病的发病机制复杂，目前认为与免疫系统失调导致慢性炎症和角质细胞异常增殖有关［9］。IL-23参与炎症反应和自身免疫，通过结合Th17细胞上的IL-23受体，促进Th17细胞产生更多促炎因子，在银屑病发展中发挥重要作用。IL-23抑制剂以高特异性和亲和力选择性结合IL-23的p19亚基，从而阻断IL-23信号通路，抑制Th17细胞增殖［2］。目前已有一些随机对照试验证实IL-23抑制剂在银屑病治疗，尤其是难治部位治疗中较其他生物制剂有一定的优势［10］。TSG-6是一种炎症相关分泌蛋白，具有重要的组织保护与抗炎特性［11］。

本研究显示，IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病总体皮损清除率较好，对累及特殊部位患者亦有一定疗效，但仍有部分患者疗效欠佳。既往文献表明，生物制剂疗效欠佳的因素主要有抗药抗体产生及患者相关因素（遗传背景、体重指数、既往治疗以及是否合并其他疾病等）［12］。本研究中未合并特殊部位患者疗效优于合并特殊部位患者，与既往报道相似［13］。而合并关节病变是否影响IL-23抑制剂疗效尚无定论［14-15］，本研究中，合并关节病变患者IL-23抑制剂治疗应答率更低。hs-CRP作为一种急性炎症反应标志物，受IL-6、TNF-α和IL-1β等多种炎症因子影响。血清hs-CRP水平与生物制剂治疗银屑病疗效之间是否存在相关性仍有争议，有研究表明［3］，使用英夫利西单抗治疗银屑病关节炎时疗效较好的患者治疗前血清hs-CRP水平更高。本研究中，预后好的患者基线血清hs-CRP水平更高，与Gratacós等［16］的研究结论类似。TSG-6是与炎症相关的透明质酸结合蛋白，主要由炎性细胞因子诱导分泌，在类风湿关节炎患者的滑膜液和软骨细胞中表达升高，具有抗炎和保护软骨的作用，可能是类风湿关节炎诊断和疾病活动性评估的生物标志物［17］。近期一项动物实验发现，TSG-6在缓解银屑病小鼠模型炎症中起核心作用，并推测其在银屑病中发挥抗炎的作用机制是结合透明质酸片段，抑制趋化因子与黏多糖相互作用，阻止中性粒细胞向炎症部位迁移并改善局部中性粒细胞浸润［3］。本研究发现，血清TSG-6水平与IL-23抑制剂治疗银屑病的疗效存在相关性，达到PASI 75患者血清TSG-6水平显著低于未达到PASI 75的患者，Logistic回归分析也显示血清TSG-6水平是IL-23抑制剂疗效欠佳的影响因素。推测合并关节病变的银屑病患者，炎症因子更容易进入循环，可能导致银屑病病情加重，且更易产生抗药抗体。治疗前患者血清hs-CRP、TSG-6水平可能是评估IL-23抑制剂治疗中重度斑块状银屑病疗效的生物学指标。

综上所述，合并关节病变中重度斑块状银屑病患者IL-23抑制剂的应答率更低。血清hs-CRP及TSG-6水平可作为评估IL-23抑制剂治疗银屑病疗效的潜在生物学指标。本研究样本量较小，且存在难以避免的偏倚。TSG-6水平与银屑病的相关性仍需更多大样本、多中心的研究来进一步验证。

［参考文献］

［1］ 王刚， 张学军. 中国银屑病生物治疗专家共识［J］. 中华皮肤科杂志， 2019， 52（12）： 863-871.

［2］ Yang K， Oak ASW， Elewski BE. Use of IL-23 inhibitors for the treatment of plaque psoriasis and psoriatic arthritis： a comprehensive review［J］. Am J Clin Dermatol， 202 22（2）： 173-192.

［3］ Pourani MR， Abdollahimajd F， Zargari O， et al. Soluble biomarkers for diagnosis， monitoring， and therapeutic response assessment in psoriasis［J］. J Dermatolog Treat， 202 33（4）： 1967-1974.

［4］ Ding Y， Gong P， Jiang J， et al. Mesenchymal stem/stromal cells primed by inflammatory cytokines alleviate psoriasis-like inflammation via the TSG-6-neutrophil axis［J］. Cell Death Dis， 202 13（11）： 996.

［5］ 中华医学会皮肤科分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南（2018简版）［J］. 中华皮肤科杂志， 2019， 52（4）： 223-230.

［6］ Galluzzo M， Talamonti M， Cioni A， et al. Efficacy of Tildrakizumab for the treatment of difficult-to-treat areas： scalp， nail， palmoplantar and genital psoriasis［J］. J Clin Med， 202 11（9）： 2631.

［7］ Smolen JS， Schoels M， Aletaha D. Disease activity and response assessment in psoriatic arthritis using the disease activity index for psoriatic arthritis （DAPSA）. A brief review［J］. Clin Exp Rheumatol， 2015， 33（5 Suppl 93）： S48-S50.

［8］ Kamiya K， Kishimoto M， Sugai J， et al. Risk factors for the development of psoriasis［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（18）： 4347.

［9］ 朱念南， 许辉. 胸腺基质淋巴生成素在银屑病发病中的机制研究进展［J］. 江苏大学学报（医学版）， 2023， 33（2）： 130-134.

［10］ Elewski B， Rich P， Lain E， et al. Efficacy of brodalumab in the treatment of scalp and nail psoriasis： results from three phase 3 trials［J］. J Dermatolog Treat， 202 33（1）： 261-265.

［11］ Day AJ， Milner CM. TSG-6： A multifunctional protein with anti-inflammatory and tissue-protective properties［J］. Matrix Biol， 2019， 78-79： 60-83.

［12］ 王宥霖， 王睿， 赵振凯， 等. 影响生物制剂疗效的银屑病患者相关因素分析［J］. 中国麻风皮肤病杂志， 202 38（11）： 829-832.

［13］ Egeberg A， See K， Garrelts A， et al. Epidemiology of psoriasis in hard-to-treat body locations： data from the Danish skin cohort［J］. BMC Dermatol， 2020， 20（1）： 3.

［14］ McInnes IB， Rahman P， Gottlieb AB， et al. Long-term efficacy and safety of guselkumab， a monoclonal antibody specific to the p19 subunit of interleukin-23， through two years： results from a phase Ⅲ， randomized， double-blind， placebo-controlled study conducted in biologic-naive patients with active psoriatic arthritis［J］. Arthritis Rheumatol， 202 74（3）： 475-485.

［15］ Boehncke WH， Alvarez Martinez D， Solomon JA， et al. Safety and efficacy of therapies for skin symptoms of psoriasis in patients with psoriatic arthritis： a systematic review［J］. J Rheumatol， 2014， 41（11）： 2301-2305.

［16］ Gratacós J， Casado E， Real J， et al. Prediction of major clinical response （ACR50） to infliximab in psoriatic arthritis refractory to methotrexate［J］. Ann Rheum Dis， 2007， 66（4）： 493-497.

［17］ Hu T， Liu Y， Li X， et al. Tumor necrosis factor-α stimulated gene-6： a biomarker reflecting disease activity in rheumatoid arthritis［J］. J Clin Lab Anal， 202 36（5）： e24395.

［收稿日期］ 2023-11-06" ［编辑］ 郭 欣