二甲双胍联合奥利司他治疗肥胖型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床效果

［摘要］ 目的： 研究肥胖型多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）伴胰岛素抵抗患者采用二甲双胍联合奥利司他治疗的临床效果。方法： 选择150例肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者，随机分为对照组与研究组，每组各75例；对照组给予二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮等基础治疗，研究组采用基础治疗联合奥利司他治疗；治疗3个月，比较两组人体测量学指标、糖脂代谢指标及性激素水平差异。结果： 治疗3个月后，与对照组比较，研究组体重、体重指数、腰臀比、体脂率、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、稳态模型评估-IR（HOMA-IR）均明显降低（Plt;0.05）；三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均明显降低（Plt;0.05），高密度脂蛋白胆固醇明显升高（Plt;0.05）；黄体生成素（LH）、雌二醇、睾酮、泌乳素和LH/卵泡刺激素（FSH）明显降低（Plt;0.05），FSH比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论： 肥胖型PCOS伴胰岛素抵抗患者采用二甲双胍联合奥利司他治疗可更好地改善糖脂代谢，减轻体重及胰岛素抵抗，改善性激素紊乱。

［关键词］ 多囊卵巢综合征；肥胖；胰岛素抵抗；二甲双胍；奥利司他；性激素；糖代谢；脂代谢

［中图分类号］ R711.75" ［文献标志码］ A" ［文章编号］ 1671-7783（2024）04-0338-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230072

［引用格式］康银林，李毅，唐云琳，等. 二甲双胍联合奥利司他治疗肥胖型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床效果［J］. 江苏大学学报（医学版）， 2024， 34（4）： 338-344.

［作者简介］康银林（1993—），女，住院医师，主要从事妊娠糖尿病和多囊卵巢综合征等临床研究；谢南清（通讯作者），住院医师，E-mail： 850408275@qq.com

Clinical efficacy of metformin combined with orlistat in the treatment of obese polycystic ovary syndrome with insulin resistance

KANG Yinlin， LI Yi， TANG Yunlin， HE Wenying， XIE Nanqing

（Department of Gynaecology and Obstetrics， Guang′an People′s Hospital， Guang′an Sichuan 638000， China）

［Abstract］ Objective： To investigate the clinical efficacy of metformin combined with orlistat in obese patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） and insulin resistance. Methods： A total of 150 obese PCOS patients with insulin resistance were randomly divided into control group and research group， with 75 cases in each group. The control group was given basic treatment such as metformin and ethinylestradiol cycloproterone， and the research group was treated with basic treatment combined with orlistat. After 3 months of treatment， the differences in anthropometric indicators， glycolipid metabolism indicators and sex hormone levels between the two groups were compared. Results： After 3 months of treatment， compared with the control group， the body weight， body mass index （BMI）， waist-to-hip ratio （WHR）， body fat percentage， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial plasma glucose （2hPG）， fasting insulin （FINS）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， and homeostasis model assessment-IR （HOMA-IR） of the research group were significantly decreased （Plt;0.05）; and the triglyceride， total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol in the research group were also significantly decreased （Plt;0.05）， while high density lipoprotein cholesterol was significantly increased （Plt;0.05）; the levels of luteinizing hormone （LH）， estradiol， testosterone， prolactin and LH/follicle stimulating hormone （FSH） were greatly decreased （Plt;0.05）， while there was no significant difference in FSH （Pgt;0.05）. Conclusion： Metformin combined with orlistat in the treatment of obese PCOS with insulin resistance could significantly improve the glucose and lipid metabolism， reduce weight and insulin resistance and improve sexual hormone disorder.

［Key words］ polycystic ovarian syndrome; obesity; insulin resistance; metformin; ollistat; sex hormone; glucose metabolism; lipid metabolism

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常见内分泌紊乱性疾病，以育龄期女性较为多见，主要临床特征为持续无排卵、卵巢多囊样改变和雄激素过高等［1］。PCOS发病机制复杂，主要是由于某些遗传因素与环境因素等相互作用所致，越来越多研究认为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是PCOS代谢紊乱的核心病理机制［2］。循证医学研究表明，PCOS不仅影响患者生殖功能，且远期2型糖尿病、代谢综合征和心脑血管疾病等发生风险明显升高，这与PCOS伴发的糖脂代谢异常、肥胖和IR等密不可分［3］。肥胖是PCOS常见并发症之一，且加剧患者的内分泌代谢紊乱及相关病理生理改变［4］。高雄激素血症、肥胖及IR三者之间相互影响、相互作用，PCOS患者常伴有脂代谢异常，虽可通过采用抗雄性激素药物如环丙孕酮等调控性激素紊乱，但其对肥胖、糖脂代谢紊乱等无明显作用［5］。因此，对于肥胖型PCOS伴IR患者的治疗要点在于合理调整并平衡性激素紊乱的同时，改善IR并控制体重在合理范围内。二甲双胍是目前临床应用较多的胰岛素增敏剂，也应用于PCOS伴IR的治疗，但其对生殖内分泌紊乱及肥胖体质的作用有限，且存在一定的胃肠道不良反应［6］。奥利司他是目前国内唯一获批的减肥药物，同时也是一种可逆性胃肠道脂肪酶抑制剂，主要通过抑制饮食中三酰甘油的消化及脂肪吸收而发挥减脂作用，且对糖脂代谢紊乱也有一定的改善作用［7］。目前，关于奥利司他与二甲双胍联合应用对PCOS患者代谢紊乱的影响及安全性的研究证据仍有不足，本研究将奥利司他与二甲双胍联合应用于肥胖型PCOS伴IR的治疗，获得了良好疗效，现报道如下。

1 病例与方法

1.1 病例

选择2021年1月至2022年6月广安市人民医院妇产科收治的PCOS伴IR患者150例，按随机数字表法均分为研究组（n=75）和对照组（n=75）。其中，研究组年龄22～45岁，平均（30.55±3.69）岁；病程3个月～10年，平均（3.26±1.17）年；主要症状：月经不规则65例，多毛13例，痤疮11例，不孕19例。对照组年龄21～45岁，平均（29.91±3.47）岁；病程5个月～9年，平均（3.15±1.01）年；主要症状：月经不规则61例，多毛10例，痤疮14例，不孕16例。本研究经医院医学伦理委员会审核批准后开展。患者均签署知情同意书。

诊断标准：PCOS诊断参照《临床诊疗指南——妇产科学分册（2024修订版）》［8］和《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》［9］中相关标准——稀发或无排卵，具有高雄激素表现和（或）高雄激素血症，经超声检查可见卵巢多囊改变，符合任意2条且排除其他病因所致高雄激素即可诊断。肥胖诊断参照《中国超重/肥胖医学营养治疗指南（2021）》［10］中关于中国成人肥胖诊断标准，体重指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m2。IR判定标准采用稳态模型评估（HOMA）-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（fasting insulin，FINS，mIU/L）/22.5判定，HOMA-IR高于正常人群第75百分位数即可判定存在IR，以年龄匹配的背景调查人群该指数≥1.66［11-12］。

纳入标准：符合PCOS及肥胖的诊断标准；存在IR；年龄18～45岁；认知功能正常；自愿受试且能够配合定期复诊。排除标准：其他因素所致高雄激素血症及排卵障碍者；合并器质性疾病及其他内分泌系统疾病者；近3个月内服用影响糖脂代谢药物者；近3个月内规律使用激素类药物者；合并肝肾功能障碍、造血功能障碍、脑血管疾病等原发疾病者。

1.2 治疗方法

两组患者入组后均接受生活方式指导与药物治疗，均在撤退性出血或月经结束后第3天开始口服炔雌醇环丙孕酮片，2 mg/次，1次/d，服用21 d后停药，于下次撤退性出血或月经结束后第3天再次服药进入第二个疗程，连续服药3个疗程。在此基础上，对照组餐前30 min口服二甲双胍片，500 mg/次，3次/d，连续服用3个月。研究组在对照组基础上加奥利司他胶囊随餐口服或餐后1 h内口服，0.12 g/次，3次/d，连续服用3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 人体测量学评估 分别于治疗前及治疗后，采用同一标准软尺测定患者站立位腰围、臀围、体重及身高，计算BMI和腰臀比。计算公式：BMI（kg/m2）=体重（kg）/身高2（m2）；腰臀比=腰围（cm）/臀围（cm）;采用拜斯倍斯医疗器械贸易（上海）有限公司人体成分分析仪（型号：InBody 770）自动检测体脂率。

1.3.2 血样采集 分别于治疗前及治疗后，隔夜空腹8 h以上，次日晨取外周静脉血和餐后2 h静脉血5 mL于真空采血管中，以3 500 r/min离心15 min分离血清，置于-80 ℃冰箱中保存待测。

1.3.3 糖代谢指标测定 采用日本日立7600全自动生化分析仪及配套试剂以酶偶联比色法检测空腹血糖、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2hPG），采用电化学发光法检测FINS，采用高压液相离子交换层析分离法检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），采用稳态模型评估（homeostasis model assessment，HOMA）-IR（HOMA-IR）评估IR。

1.3.4 脂代谢指标测定 采用日本日立7600全自动生化分析仪及配套试剂以酶偶联比色法检测三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。

1.3.5 性激素指标测定 采用BKI2200自动放射免疫分析仪及其配套试剂检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇、睾酮和泌乳素，计算LH/FSH比值。

1.3.6 安全性评价 治疗前后采用日本日立7600全自动生化分析仪及配套试剂各检测1次肝肾功能指标，包括天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamic transferase，GGT）、尿素氮和血肌酐。观察并记录用药后不适症状或不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行处理，计量资料均符合正态分布且方差齐，采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前和治疗后人体测量学指数比较

治疗前，两组人体测量学相关指标比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，研究组体重、BMI、腰臀比和体脂率较治疗前明显降低（Plt;0.05），对照组体重、BMI和体脂率显著降低（Plt;0.05），但腰臀比变化不显著（Pgt;0.05），且研究组体重、BMI、腰臀比和体脂率明显低于对照组（Plt;0.05）。见表1。

2.2 治疗前和治疗后糖代谢指标比较

治疗前，两组糖代谢相关指标比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后，两组FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR和HbA1c较治疗前明显降低（Plt;0.05），且研究组各项指标均明显低于对照组（Plt;0.05）。见表2。

2.3 治疗前和治疗后脂代谢指标比较

治疗前，两组脂代谢相关指标比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后，两组总胆固醇、三酰甘油和LDL-C较治疗前明显降低，HDL-C明显升高（Plt;0.05）；与对照组相比，研究组总胆固醇、三酰甘油和LDL-C明显降低（Plt;0.05），HDL-C明显升高（Plt;0.05）。见表3。

2.4 治疗前和治疗后性激素指标比较

治疗前，两组性激素相关指标比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后，两组LH、LH/FSH、雌二醇、睾酮和泌乳素水平较治疗前显著降低（Plt;0.05），但FSH差异无统计学意义（Pgt;0.05），且研究组LH、LH/FSH、雌二醇、睾酮和泌乳素水平均明显低于对照组（Plt;0.05）。见表4。

2.5 治疗前和治疗后肝肾功能指标比较

两组治疗前和治疗后均未见明显肝肾功能损伤，ALT、AST、GGT、尿素氮和肌酐均无明显变化，且组间比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表5。

2.6 不良反应比较

治疗期间，对照组2例明显腹胀，1例轻度腹泻；研究组13例在服药初期（4～8周内）有明显脂肪泻，无其他不良反应或不适症状。两组均未见血尿常规异常和药物过敏。

3 讨论

二甲双胍是临床常用双胍类降糖药物，可降低肝脏葡萄糖的合成，并提高组织胰岛素敏感性，从而发挥降糖和减轻IR的作用［13］。同时，二甲双胍对于高雄激素血症具有一定的调节作用，可通过减轻IR、抑制下丘脑垂体促黄体生成素的分泌而发挥作用［14］。对于超重的PCOS患者而言，单纯从改善IR的角度出发并不足以改善患者的内分泌代谢紊乱，合理减重并保护理想体重具有重要意义。奥利司他是目前国内唯一批准上市的减肥药物，且经证实服用3个月以上有助于减轻体重，并可减少内脏脂肪含量，还可降血糖、降血压及调节血脂等，对代谢综合征也具有一定疗效［15-16］。奥利司他为非全身作用性药物，主要作用于胃肠道，具有良好的耐受性与安全性［17］。本研究对照组采用二甲双胍治疗3个月后，虽在腰臀比方面下降不明显，但体重、BMI和体脂率均较治疗前明显降低；研究组在加用奥利司他后，除以上指标外，腰臀比也表现出明显下降，由此提示二甲双胍联合奥利司他可能具有协同作用，可更好地控制肥胖型PCOS伴IR患者的体重，降低体脂率。赵宇星等［18］研究发现，二甲双胍可在一定程度上降低超重或肥胖PCOS患者体重、体脂率及腰臀比等，但并不显著，而奥司利他则可显著降低体重、BMI和体脂率。Ng等［19］长期随访研究显示，超重PCOS患者远期糖尿病发病风险较正常体重者明显升高，且进展为2型糖尿病的风险与腰臀比密切相关。本研究结果显示，治疗3个月后研究组和对照组空腹血糖、2hPG、FINS、HOMA-IR和HbA1c均较治疗前明显降低，且研究组以上指标均显著低于对照组。由此提示，二甲双胍联合奥利司他可能具有协同作用，可更好地控制肥胖型PCOS伴IR患者的体重，调节糖代谢紊乱。

肥胖型PCOS患者常合并血脂异常，主要表现为总胆固醇、三酰甘油、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低，而脂代谢异常也是代谢综合征和心血管疾病的主要危险因素之一［20］。研究发现，奥利司他对总胆固醇和三酰甘油的下调能力明显优于二甲双胍［21-22］。本研究结果显示，两组治疗后总胆固醇、三酰甘油和LDL-C水平均较治疗前显著降低，而HDL-C水平均升高，且研究组总胆固醇、三酰甘油、LDL-C显著低于对照组，HDL-C显著高于对照组。由此提示，奥利司他与二甲双胍联用较单用二甲双胍更能改善肥胖型PCOS患者的脂代谢紊乱。菅小红等［23］研究发现，肥胖型2型糖尿病患者采用奥利司他联合二甲双胍治疗调节血脂的作用明显优于二甲双胍单用。分析其原因，可能是由于两者的作用机制不同，奥利司他主要通过抑制肠道脂质吸收而调节脂代谢，联合用药可能起协同作用［24］。Mu等［25］调查研究显示，正常体重中心性肥胖PCOS患者IR和三酰甘油水平较非中心性肥胖PCOS患者高，且伴随HDL-C水平降低。由此提示，二甲双胍联合奥利司他较单用二甲双胍可能更有利于降低PCOS患者的腰臀比，更好地改善IR、下调三酰甘油并上调HDL-C水平，纠正患者代谢紊乱。闵敏等［26］研究显示，奥利司他治疗超重或肥胖PCOS患者可更好地改善代谢紊乱，本研究结论与其基本相符。分析其机制，可能与调节某些肥胖相关因子有关，如吴海霞等［27］研究发现，单纯口服奥利司他可降低血清瘦素并提升脂联素水平，从而发挥减重作用；夏雪怡等［28］研究发现，二甲双胍可调节瘦素、内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）等脂肪因子表达，从而对PCOS发挥治疗作用。另有研究发现，奥利司他可通过下调炎症因子表达和改善血管内皮功能进而改善肥胖伴高脂血症患者的糖脂代谢紊乱［29］。由此推测，二甲双胍与奥利司他联用可能通过某种相互作用或协同作用机制增强治疗效果，但具体机制尚需进一步研究。

血LH和LH/FSH比值升高是既往诊断PCOS的重要指标，患者多表现为基础LH水平升高及FSH水平缺乏周期性变化，伴LH/FSH比值升高，通常为LH/FSH≥2［8，30］。由于肥胖可引起受体抵抗，抑制卵泡发育，导致LH脉冲幅度降低，故肥胖型PCOS患者往往无明显LH及LH/FSH比值升高［31］。本研究中研究组和对照组LH和LH/FSH比值均处于正常范围内，治疗后仅LH和LH/FSH比值降低；同时，两组睾酮水平明显升高，即存在明显的高雄激素血症，雌二醇高基础值可能与卵巢多囊样变有关，每个小窦卵泡分泌雌激素，累积效应导致血雌二醇水平升高。此外，本研究患者还伴有轻度的高泌乳素血症，可能与高雌激素水平持续刺激垂体有关［32］。治疗3个月后，两组LH、LH/FSH比值、雌二醇、睾酮、泌乳素均有明显下降，而研究组改善优于对照组。由此提示，奥利司他可能更有利于调节肥胖型PCOS患者的内分泌紊乱，可能与其减重、糖脂代谢调节作用等有关。另有研究认为，长期肥胖患者尤其是腹型肥胖患者由于脂肪组织堆积，组织中脂肪分解增加，脂联素及多种炎性因子分泌增加，普遍存在机体慢性炎症、氧化应激状态，可能影响下丘脑垂体卵巢轴功能，从而导致糖脂代谢及内分泌紊乱加重［33-34］。通过奥司利他减重有助于减轻慢性炎症及氧化应激状态，从而改善内分泌代谢紊乱，这可能是治疗PCOS的机制之一［35-36］。此外，本研究两组治疗后肝肾功能指标均无明显改变，提示两药联合应用不会造成肝肾损伤。部分患者在服用奥利司他后出现脂肪泻，随着疗程推移逐步适应，耐受性尚可，并未影响疗程，整体安全性良好。

综上所述，二甲双胍联合奥利司他治疗肥胖型PCOS伴IR患者可有效减重，减轻IR并改善糖脂代谢紊乱，调节性激素平衡，对PCOS的治疗具有积极意义，且安全性及耐受性良好。

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［收稿日期］ 2023-03-08" ［编辑］ 刘星星