新型冠状病毒感染对心血管疾病影响的研究进展

渠大利 邓志华

摘要  新型冠状病毒感染（COVID.19）是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2号（SARS.CoV.2）引起的，该病对心血管系统有严重影响。血管紧张素转换酶Ⅱ（ACE2）可能参与SARS.CoV.2感染和心血管疾病。综述COVID.19感染对心血管系统的影响，促进其潜在机制的了解。

关键词  心血管疾病；新型冠状病毒肺炎；血管紧张素转换酶Ⅱ；熊去氧胆酸；综述

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.017

自严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS.CoV.2） 引起的新型冠状病毒感染（COVID.19）暴发以来，全球确诊感染人数已升至2.42亿例，死亡约500万例  ［1］ 。心血管疾病是COVID.19病人的主要合并症，与COVID.19感染严重程度密切相关。SARS.CoV.2感染可直接或间接引起一系列心脏并发症，包括急性心肌损伤和心肌炎、心力衰竭和心脏骤停、心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、心肌病、凝血功能异常等。故需深入研究COVID.19感染病人相关心血管并发症，有助于制定有效的防治策略  ［2］ 。 综述COVID.19感染对心血管系统的影响，促进其潜在机制的了解。

1 COVID.19

1.1 结构和基因组特征

新型冠状病毒是一种直径70～110 nm的球形或多形包膜病毒，含有一个大的未分段的单链正义RNA  ［3］ 。SARS.CoV.2基因组大小约为29.9 kb，介于严重急性呼吸 综合征冠状病毒（SARS.CoV）（约29.7 kb） 和中东呼吸综合征冠状病毒（约30.1 kb）之间  ［4.5］ ，其由1个5′非翻译区（UTR）、复制酶复名体（orf1ab）、S基因、E基因、M基因、N基因、3′UTR和一些非结构开放阅读框组成，其特征是在保守基因（ORF1ab，S、E、M和N）之间存在数量可变（6～12）的开放阅读框（ORFs）  ［6］ 。位于ORFs 10和11的S、M、E和N基因编码4种结构蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣壳蛋白（N），其负责病毒的复制和繁殖  ［7］ 。在病毒的包膜中，S蛋白形成冠状结构，这是冠状病毒名称的由来；S蛋白是病毒最具免疫原性的成分，是抑制病毒感染中和抗体的有效靶点。M蛋白是最大、最丰富的结构蛋白，其决定了病毒粒子的形状， 在病毒粒子从宿主细胞出芽过程中发挥着重要的作用。E蛋白是病毒感染和复制所必需的  ［4］ 。S、E和M蛋白的组装形成病毒的外壳。N蛋白与基因组RNA相关，维持包膜内的遗传物质，其是病毒复制必需的蛋白质。在病毒粒子的自组装过程中，M病毒蛋白与其他结构蛋白合作形成完整的病毒粒子  ［8］ 。

1.2 血管紧张素转换酶Ⅱ（ACE2）与SARS.CoV.2的关系

ACE2是一种Ⅰ型跨膜单羧肽酶，存在肾素.血管紧张素系统（RAS）负调控中，是对肾脏、心脏、肝脏和呼吸系统疾病的保护分子，是SARS.CoV.2的功能性受体。流行病学数据表明，与老年组相比，青壮年组ACE2表达水平较高，老年组ACE2含量较低可能是老年并发症发生的主要原因  ［9］ 。SARS.CoV.2利用S蛋白与上皮细胞表面的ACE2结合从而使病毒进入细胞。S蛋白由2个亚基组成：S1亚基含有与宿主细胞受体ACE2接合的受体结合域（RBD），介导与宿主细胞膜融合的S2亚基  ［10］ 。S蛋白通过RBD与ACE2的强结合激活了跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）对S2亚基的蛋白水解裂解，使病毒进入细胞，促进病毒复制和细胞间传播，从而促进冠状病毒在宿主中的传播  ［11］ 。ACE2可在肺、动脉、心脏、肾脏和胃肠道等多组织中表达，其在血压调节、液体和电解质平衡及心、肾功能中发挥着关键作用  ［12］ 。SARS.CoV.2侵袭细胞诱导ACE2表达下调，进而上调血管紧张素（Ang）Ⅱ。AngⅡ是由酶ACE裂解AngⅠ得到的RAS产物。上调的AngⅡ与AngⅡ1型受体（AT1R）相互作用，通过核因子.κB（NF.κB）信号转导，调节多种炎性细胞因子的基因表达。AngⅡ/AT1R的相互作用影响了巨噬细胞的激活，进而产生炎性细胞因子，从而诱发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或巨噬细胞激活综合征（MAS）  ［9］ 。

COVID.19感染病人血浆AngⅡ水平升高，AngⅡ水平与病毒总载量和肺损伤程度相关  ［13］ 。AngⅡ是RAS的主要血管效应因子，通过AT1R激活血管收缩、炎症和纤维化途径对心血管系统产生有害作用。已有研究表明，AngⅡ通过多种途径干扰内皮功能，包括单核细胞募集、活性氧形成、激活促炎途径（包括通过活化B细胞NF.κB调节）及促进内皮细胞系统（ECS）中纤溶酶原激活物抑制物.1（PAI.1）的产生  ［14］ 。因此，增加ACE2表达可能减轻炎症，并可能作为一种新型的治疗方法。

2 COVID.19感染对心血管系统的影响

除呼吸道症状外，较多病人伴有心悸、胸闷、胸痛等心血管症状，是COVID.19感染的首发临床表现。COVID.19感染可加重已存在的心血管疾病和/或导致新的心血管损伤。有心血管基础疾病（高血压、冠心病、心力衰竭等）的COVID.19感染病人临床结局严重，死亡率更高，表明SARS.CoV.2感染有明显的心血管后遗症，因此，识别COVID.19感染病人的心脏相关表现非常重要  ［2］ 。COVID.19感染病人中急性心脏损害的证据常见，包括急性心力衰竭（3%～33%）、心源性休克（9%～17%）、心肌缺血或心肌梗死（0.9%～11%）、心室功能障碍 ［左室（10%～41%）、右室（33%～ 47%）、双室（3%～15%］）、应激性心肌病（2%～6%）、心律失常（9%～17%）、静脉血栓栓塞（23%～27%）和病毒介导的凝血病继发动脉血栓形成  ［15］ 。

SARS.CoV.2感染引起心血管损伤的机制尚未明确，推测SARS.CoV.2可能通过多种机制影响心血管系统，包括直接损伤、ACE2下调、免疫损伤、缺氧损伤、心理损伤等  ［2］ 。有研究显示，感染人类SARS.CoV的小鼠引发ACE2依赖性心肌感染，ACE2表达显著降低，死亡病人心脏中SARS.CoV与ACE2蛋白表达显著下降有关，提示ACE2在介导SARS.CoV感染心脏中发挥关键作用  ［16］ 。SARS.CoV.2感染病人血浆AngⅡ水平显著升高，且与病毒载量呈线性相关  ［13］ 。因此，SARS.CoV.2感染引起ACE2表达下调可能是心血管损伤的重要原因。通过尸检获得样本，对首例重症COVID.19感染死亡病人的病理特征进行了分析，该例病人病理特征与心肌炎症和损伤有关，心肌细胞变性和坏死，且心脏组织存在少量间质性炎症浸润，包括单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等  ［17］ 。感染COVID.19感染的病人有潜在的心血管疾病（高血压、冠心病等），病理特征可能包括血管内皮细胞脱落、血管内炎症、血栓形成，重要的是COVID.19感染病人肺部有大量黏液渗出，可能影响心脏功能，这是否对心血管病理有影响仍需进一步深入研究。因此，了解COVID.19感染病人的心血管病理特征，有助于对SARS.CoV2感染引起的心血管疾病的发病机制提供新的认识，有助于医生及时制定治疗心血管并发症病人的策略，降低死亡率  ［2］ 。

3 熊去氧胆酸（UDCA）防治COVID.19的潜力

UDCA是二级胆汁酸，可减轻炎症反应，显著降低肿瘤坏死因子α（TNF.α）、白细胞介素（IL）.1、IL.2和IL.6等促炎细胞因子  ［18］ 。20世纪初，有研究者发现了UDCA，将其命名为熊胆酸，由于最初是在熊胆中发现的，并认为是去氧胆酸的异构体。20世纪70年代，合成的UDCA作为一种新型药物应用于西医，治疗某些胆汁淤积性肝病，如原发性胆汁性肝硬化，具有减少胆石形成的作用。研究证据表明，UDCA具有细胞保护和抗炎作用  ［19］ 。UDCA是一种天然胆汁酸，未发现可测量的毒性，可穿过血脑屏障，病人可口服给药。《国家地理》报道：“中国大力推广熊胆作为治疗冠状病毒的药物”  ［20］ 。

目前，尚未检索到使用COVID.19模型进行UDCA治疗的临床前数据。基于UDCA及其细胞保护、免疫调节和抗炎特性的作用有大量文献报道。Brevini等  ［21］ 研究显示，法尼醇X受体（FXR）是ACE2表达的调节剂，FXR是一种普遍存在的胆汁酸敏感蛋白，被鹅去氧胆酸（CDCA）激活后，ACE2在胆道、气道和肠道类器官中增加，FXR可直接结合ACE2启动子并激活其转录；应用UDCA可抑制FXR信号通路，通过下调ACE2减少SARS.CoV.2感 染。动物实验中，研究者纳入了15只小鼠，其中9只小鼠使用了UDCA， 另外6只作为对照组注射生理盐水，之后15只小鼠与感染了Delta变异株的小鼠共同被关进笼子；此后，小鼠被安乐死，研究者分析了肺样本中新型冠状病毒的遗传物质，结果显示，对照组6只小鼠均被感染，接受UDCA治疗的9只小鼠中，3只感染了新型冠状病毒  ［21］ 。Brevini研究团队得出结论，UDCA可能降低小鼠感染COVID.19感染概率；其次在人体试验中研究者使用2个捐献的人体肺进行通气并灌注血液样液体，保持其功能，将2个人体肺均暴露于COVID.19感染，其中一个使用UDCA，另一个以生理盐水处理作为对照，结果提示，使用UDCA的人体肺COVID.19感染情况更低  ［21］ 。研究者招募了8名志愿者测试UDCA药物，通过擦拭鼻子，发现ACE2水平较低，表明病毒侵入并感染志愿者鼻细胞的机会更低。Brevini研究团队回顾分析了2个独立慢性肝病病人队列的数据，结果显示，使用过UDCA的人感染COVID.19后，发展为住院或重症的可能性更低，研究结果确定了FXR可能作为治疗COVID.19感染的一个新指标，通过FXR调节ACE2预防SARS.CoV.2感染及其他使用ACE2进入细胞的病毒提供了新方法。我国使用UDCA治疗COVID.19疗效，目前暂无相关报道。总之，探索性和验证性队列的发现支持进一步调查UDCA对大型前瞻性临床试验中COVID.19病人临床结果的影响。

4 小 结

SARS.CoV.2是COVID.19的病原体，其通过蛋白与宿主细胞受体ACE2结合，从而感染心脏、血管组织和循环细胞。急性心脏损伤是COVID.19感染常见的肺外表现，具有潜在的严重后果。疫苗接种是预防COVID.19的基石。病毒易变异，疫苗的保护作用有限，针对ACE2和其他进入蛋白的治疗方法是一种有效的预防及治疗方法。ACE2是一种RAS成分，主要通过对抗AngⅡ引起的炎症有害影响发挥保护作用。UDCA衍生物作为ACE2的激活剂，从动物模型的研究中获得了大量数据，可为今后研究寻找以RAS为靶点的治疗及预防COVID.19感染和合并症的有效药物提供了依据。

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（收稿日期：2023.03.30）

（本文编辑 薛妮）