冠心病与血清残余胆固醇关系的研究进展

刘法 申晓彧

摘要  低密度脂蛋白胆固醇（LDL.C）升高是冠心病的独立危险因素，通过下调LDL.C水平可显著降低主要不良心血管事件发生率。随着研究的深入，残余胆固醇（RC）也是心血管疾病的预测因子，且其预测能力强于LDL.C。综述近年来冠心病与RC关系的研究进展。

关键词  冠心病；心血管疾病；脂质代谢；残余胆固醇；综述

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.016

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）多由于冠状动脉硬化使血管管腔狭窄或阻塞造成心肌缺血、缺氧而引发  ［1］ 。血脂代谢紊乱是冠心病危险因素之一，总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL.C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL.C）降低在冠心病的发生发展过程中发挥着主要作用。有研究表明，LDL.C升高是冠心病的独立危险因素，降低LDL.C水平可减少不良心血管事件的发生  ［2］ 。因此，欧美国家血脂防治相关指南均将LDL.C水平作为干预重心  ［3.4］ 。随着他汀类、依折麦布、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等降脂药物的临床应用，以LDL.C为主要降脂目标防治心血管病得到临床的广泛认可。近年来，有学者指出残余胆固醇（RC）预测心血管病风险的能力强于LDL.C  ［5］ 。现综述近年来冠心病与RC关系的研究进展。

1 RC的概念及其引起冠状动脉粥样硬化的机制

1.1 RC的概念

一般将所有富含TG脂蛋白（TRLs）的胆固醇含量定义为RC，TRLs包括乳糜微粒（CM）、中等密度脂蛋白（IDL）及极低密度脂蛋白（VLDL），主要蛋白质成分是载脂蛋白B（ApoB）  ［6.7］ 。由于尚未研发出同时测定所有 残留物的直接方法，RC＝TC－HDL.C－LDL.C  ［8］ 。 其他方法如直接自动分析法、免疫分离法和超速离心法由于成本过高，暂未广泛应用于临床  ［9.10］ 。普通人一般是规律进食，故相较于空腹脂质浓度，非空腹时测定的结果可反映血清平均脂质水平。

1.2 RC引起冠状动脉粥样硬化的机制

RC水平升高导致冠状动脉粥样硬化的机制尚未明确，目前认为可能的机制：血浆高水平RC可能增加血管内膜的通透性，且相较于LDL.C，RC体积小，更易被巨噬细胞捕获并吸收，加快泡沫细胞形成速度，从而加速冠状动脉粥样硬化进程；TRL溶脂引起的氧化 游离脂肪酸导致炎症反应并改变内皮功能  ［11.12］ 。RC

可增强原动脉粥样硬化血栓形成分子（如细胞间黏附分子.1、血管细胞黏附分子.1和组织因子）的内皮表达，从而为其内膜保留创造了最佳环境  ［11，13］ 。除内皮功能障碍和促炎分子生成增加外，RC可激活凝血级联反应和抑制纤维蛋白溶解  ［14.15］ 。以上过程均增加了冠状动脉粥样硬化的风险。

2 RC与冠心病的关系

2.1 RC评估冠心病风险的证据

2013年一项研究共纳入73 513名研究对象，从队列研究和孟德尔随机分析了RC与缺血性心脏病的相关性，结果显示，RC每升高1 mmol/L，缺血性心脏病（IHD）风险升高2.8倍  ［16］ 。一项PREDIMED研究指出，在心血管风险较高的超重或肥胖受试者中RC水平与心血管结果相关  ［17］ 。慢性冠状动脉非阻塞性心肌梗死研究显示，RC水平升高提示病人预后较差，且两者之间的关系独立于传统危险因素  ［18］ 。上述研究证据是建立在本身患有基础疾病或心血管风险较高的受试者中，研究对象为无动脉粥样硬化性心血管病 （ASCVD）时，结果相同。2021年一项研究纳入了17 532 名基线无ASCVD的研究对象，中位随访时间为18.7年，共发生了2 143例ASCVD事件，结果显示，较高的RC与ASCVD发病风险升高有关，且独立于LDL.C和ApoB。与RC低、LDL.C水平较高者相比，RC高、LDL.C较低者心血管病风险增加了约21%  ［5］ 。无ASCVD人群中，无论LDL.C水平是否异常，RC水平升高均显著增加了ASCVD风险，且与传统危险因素、 LDL.C水平无关。一项研究将RC、脂蛋白（a）［Lp（a）］ 和炎症指标等因素纳入主要不良心血管事件（MACE）风险的评估中，结果显示，高水平RC和Lp（a）将心血管事件风险分别增加47%与40%，且每增加1个标准差的RC和Lp（a），心血管事件风险分别增加26%和24%；RC、Lp（a）和超敏C反应蛋白（hs.CRP）升高的病人发生MACE风险增加了约99%， 低LDL.C水平病人表现更显著  ［19］ 。因此，将RC纳入残余风险因素的评估可进一步改善极高危人群分层。

2.2 RC与急性冠脉综合征（ACS）

ACS一般指冠状动脉粥样硬化产生的粥样斑块不稳定或破裂，引起血栓形成，造成不同程度的血管堵塞，影响对应区域的心肌供血，继而出现一系列的临床表现。高腾龙等  ［20］ 选取300例ACS病人作为研究对象，分析RC在ACS病人中的变化，结果显示，3组不同类型的ACS病人RC水平均高于非ACS病人，且其与ACS发病相关（ P ＜0.05）；非ST段抬高型心肌梗死病人组LDL.C水平低于非ACS病人组，可见，RC与非ST段抬高型心肌梗死的相关性强于LDL.C。有研究进一步说明LDL.C、RC均与ST段抬高型心肌梗死相关，且其预测价值高于LDL.C  ［21］ 。相关研究显示，相较于其他血脂成分，RC与青年急性心肌梗死发病率相关性最强  ［22］ 。

2.3 RC与冠状动脉斑块进展及钙化的关系

冠状动脉易损斑块破裂继而导致的血栓形成是冠脉粥样硬化病人发生心血管事件的主要原因。因此，应重视早期识别易损斑块。通过血管内超声发现高水平RC与斑块的坏死成分密切相关  ［23］ 。对840例冠脉粥样硬化病人进行的回顾性研究显示，LDL.C＜1.80 mmol/L的亚组内，RC是易损斑块的独立危险因素（OR＝7.765， P ＝0.001）  ［24］ 。RC与冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）密切相关，一项研究选取6 544名经CT血管造影检查排除粥样硬化性心血管疾病的病人，平均随访8.6年后，42.5%的病人出现CAC进展，且高RC/低LDL.C与CAC风险有明显相关性，低RC/低LDL.C与CAC风险相关性相对较低，在LDL.C水平正常病人的相关性存在  ［25］ 。

2.4 RC与支架后再狭窄（ISR）的联系

ISR是冠状动脉支架植入后扩张，从而对血管壁造成损伤的结果，其发病机制是内皮损伤促进血管新生内膜过度增生 和再内皮化。有研究显示，维持LDL.C 理想情况下，ISR发生率为3%～20%  ［26］ ，提示需寻找其他危险因素。已有研究表明，RC是ISR发生的独立危险因素  ［27］ 。冠状动脉支架植入术后的回顾性研究结果显示，再狭窄组RC平均水平高于未狭窄组  ［28］ 。因此，在经皮冠状动脉介入（PCI）术后住院病人的临床管理中，RC可作为参考数据，进而减少ISR及其他不良心血管事件的发生。

3 RC的药物治疗

目前，降低RC的治疗方法集中在降低LDL.C方面  ［29］ ，降低RC仅作为一种补充的治疗策略。经典降脂药的应用有他汀类、贝特类、Omega.3脂肪酸及PSK9抑制剂等，再辅以饮食控制和生活方式改善可不同程度地发挥降低RC作用。研究表明，不同类型的他汀类药物可降低RC，其中匹伐他汀降低幅度最大  ［30］ 。贝特类可降低TG及2型糖尿病病人RC  ［31］ 。一项临床研究显示，除降低LDL.C外，PCSK9抑制剂阿莫罗布单抗与安慰剂（在他汀类药物之上）相比，RC降低了42%～52%  ［32］ 。2022年1月PCSK9抑制剂正式纳入医保目录，已上市的如依洛尤单抗、阿利西尤单抗等给病人提供了新选择。载脂蛋白C.Ⅲ反义抑制剂（Volanesorsen）、血管素样生成蛋白（NGPTLs）正在研究中，相关的基因靶向类药物今后可能应用于临床  ［33.34］ 。

4 小 结

RC作为反映冠状动脉粥样硬化的新指标，对冠心病的发生、发展及预后具有重要的价值。在LDL.C水平正常的病人中，控制RC尤为重要，由于其直接测量成本过高，今后可能通过技术革新使RC得到推广。RC的致病机制及药物控制手段尚未明确，期待深入的研究发掘其广泛的应用价值。

参考文献：

［1］  葛均波， 徐永健，王辰.内科学［M］.9版.北京：人民卫生出版社，2018：1.5.

［2］  BRUNNER F J， WALDEYER C，OJEDA F， et al .Application of non.HDL cholesterol for population.based cardiovascular risk stratification：results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium［J］.Lancet，2019，394（10215）：2173.2183.

［3］  MACH F， BAIGENT C，CATAPANO A L， et al .2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias：lipid modification to reduce cardiovascular risk［J］.European Heart Journal，2020，41（1）：111.188.

［4］  GRUNDY S M， STONE N J，BAILEY A L， et al .2018 AHA/ACC/ AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline  on the management of blood cholesterol：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2019，139（25）：e1082.e1143.

［5］  QUISPE R， MARTIN S S，MICHOS E D， et al .Remnant cholesterol predicts cardiovascular disease beyond LDL and ApoB：a primary prevention study［J］.European Heart Journal，2021，42（42）：4324.4332.

［6］  SASCU R， CLEMENT A，RADU R， et al .Triglyceride.rich lipoproteins and their remnants as silent promoters of atherosclerotic cardiovascular disease and other metabolic disorders：a review［J］.Nutrients，2021，13（6）：1774.

［7］  BURNETT J R， HOOPER A J，HEGELE R A.Remnant cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease risk［J］.Journal of the American College of Cardiology，2020，76（23）：2736.2739.

［8］  MARTIN S S， BLAHA M J，ELSHAZLY M B， et al .Friedewald.estimated versus directly measured low.density lipoprotein cholesterol and treatment implications［J］.Journal of the American College of Cardiology，2013，62（8）：732.739.

［9］  JEPSEN A M K， LANGSTED A，VARBO A， et al .Increased remnant cholesterol explains part of residual risk of all.cause mortality in 5 414 patients with ischemic heart disease［J］.Clinical Chemistry，2016，62（4）：593.604.

［10］  LUPTON J R， FARIDI K F，MARTIN S S， et al .Deficient serum 25.hydroxyvitamin D is associated with an atherogenic lipid profile：the very large database of lipids（VLDL.3） study［J］.Journal of Clinical Lipidology，2016，10（1）：72.81.

［11］  TOTH P. Triglyceride.rich lipoproteins as a causal factor for  cardiovascular disease［J］.Vascular Health and Risk Management， 2016，12：171.183.

［12］  WANG L M， GILL R，PEDERSEN T L， et al .Triglyceride.rich lipoprotein lipolysis releases neutral and oxidized FFAs that induce endothelial cell inflammation［J］.Journal of Lipid Research，2009，50（2）：204.213.

［13］  DOI H， KUGIYAMA K，OKA H， et al .Remnant lipoproteins induce proatherothrombogenic molecules in endothelial cells through a redox.sensitive mechanism［J］.Circulation，2000，102（6）：670.676.

［14］  AVIRAM M， BROOK J G.Characterization of the effect of plasma lipoproteins on platelet function in vitro［J］.Haemostasis，1983，13（6）：344.350.

［15］  OLUFADI R， BYRNE C D.Effects of VLDL and remnant particles  on platelets［J］.Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis， 2006，35（3/4）：281.291.

［16］  VARBO A， BENN M，TYBJRG.HANSEN A， et al .Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease［J］.Journal of the American College of Cardiology，2013，61（4）：427.436.

［17］  CASTAER O， PINT X，SUBIRANA I， et al .Remnant cholesterol，not LDL cholesterol，is associated with incident cardiovascular disease［J］.Journal of the American College of Cardiology，2020，76（23）：2712.2724.

［18］  GAO S D， XU H B，MA W J， et al .Remnant cholesterol predicts risk of cardiovascular events in patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries［J］.Journal of the American Heart Association，2022，11（10）：e024366.

［19］  LIU H H， GUO Y L，ZHU C G， et al .Synergistic effect of the  commonest residual risk factors，remnant cholesterol，lipoprotein（a）， and inflammation，on prognosis of statin.treated patients with chronic coronary syndrome［J］.Journal of Translational Medicine，2022，20（1）：243.

［20］  高腾龙， 钱文茹，赵春生，等.残余胆固醇与急性冠脉综合征发病相关性的研究［J］.河北医学，2021，27（2）：276.278.

［21］  商广芸， 高燕飞，曹洪波，等.急性心肌梗死的危险因素分析［J］.实用临床医药杂志，2020，24（12）：48.50.

［22］  康小涛， 徐彬彬，杨向军.青年急性心肌梗死与残余胆固醇的关系［J］.岭南心血管病杂志，2017，23（1）：11.13;18.

［23］  MATSUO N ，MATSUOKA T，ONISHI S， et al .Impact of remnant lipoprotein on coronary plaque components［J］.Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2015，22（8）：783.795.

［24］  陈新杰， 邓凌达，陈海雄，等.血清残余脂蛋白胆固醇浓度对冠状动脉易损斑块的诊断价值［J］.广东医学，2022，43（5）：597.602.

［25］  HAO Q Y， GAO J W，YUAN Z M， et al .Remnant cholesterol and the risk of coronary artery calcium progression：insights from the CARDIA and MESA study［J］.Circulation Cardiovascular Imaging，2022，15（7）：e014116.

［26］  DANGAS G D， CLAESSEN B E，CAIXETA A， et al .In.stent restenosis in the drug.eluting stent era［J］.Journal of the American College of Cardiology，2010，56（23）：1897.1907.

［27］  QIN Z， ZHOU K，LI Y P， et al .Remnant lipoproteins play an important role of in.stent restenosis in type 2 diabetes undergoing percutaneous coronary intervention：a single.centre observational cohort study［J］.Cardiovascular Diabetology，2019，18（1）：11.

［28］  林玉平， 魏芹，徐卫峰，等.残余胆固醇对冠状动脉支架再狭窄影响的临床研究［J］.心电与循环，2022，41（3）：263.267.

［29］  GIRAL P， MOULIN P，ROSENBAUM D.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol［J］.Lancet，2011，377（9767）：715.716.

［30］  KOFINK D， EPPINGA R N，VAN GILST W H， et al .Statin effects on metabolic profiles：data from the PREVEND IT （prevention of renal and vascular end.stage disease intervention trial）［J］.Circulation Cardiovascular Genetics，2017，10（6）：e001759.

［31］  TSUNODA F， ASZTALOS I B，HORVATH K V， et al .Fenofibrate，HDL，and cardiovascular disease in type.2 diabetes：the DAIS trial［J］.Atherosclerosis，2016，247：35.39.

［32］  TOTH P P， HAMON S C，JONES S R， et al .Effect of alirocumab on specific lipoprotein non.high.density lipoprotein cholesterol and subfractions as measured by the vertical auto profile method：analysis of 3 randomized trials versus placebo［J］.Lipids in Health and Disease，2016，15：28.

［33］  HUSSAIN A， BALLANTYNE C M，SAEED A， et al .Triglycerides and ASCVD risk reduction：recent insights and future directions［J］.Current Atherosclerosis Reports，2020，22（7）：25.

［34］  WOLSKA A， YANG Z H，REMALEY A T.Hypertriglyceridemia：new approaches in management and treatment［J］.Current Opinion in Lipidology，2020，31（6）：331.339.

（收稿日期：2023.03.11）

（本文编辑 薛妮）