柴胡加龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的研究进展

刘庆阳 王振涛

摘要  综述柴胡龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的临床研究和实验研究，以期为柴胡龙骨牡蛎汤的实验研究和进一步临床应用、推广提供参考。

关键词  双心疾病；柴胡龙骨牡蛎汤；作用机制；研究进展；综述

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.013

双心疾病表现为精神心理相关的心血管躯体症状，合并或未合并器质性心血管疾病  ［1］ ，包括冠心病、高血压、心律失常、心力衰竭等心血管疾病合并焦虑或抑郁状态，也包括无器质性病变但表现为心血管系统功能紊乱的心脏神经症。目前，心血管疾病是居民死亡的首位原因，2021年我国心血管疾病病人约3.3亿人  ［2］ ，其中住院冠心病合并抑郁症的患病率为51%  ［3］ ，我国精神心理病人总数已超1亿人  ［4］ ，循环系统是心理障碍病人的首发症状  ［5］ 。两者相互影响、相互作用是双心疾病高死亡率、高发病率的关键因素，引起了心血管疾病及精神疾病领域的广泛关注，防治双 心疾病迫在眉睫。双心疾病以心血管疾病常规治疗方案联合抗焦虑、抗抑郁的精神类药物为主，然而精神类药物长期服用存在依赖性、记忆力下降、与心血管药物的相互作用、心脏毒副作用等问题  ［6.7］ 。越来越多的学者寻求中医药治疗双心疾病。中医药具有多成分、多效应、多靶点、协同作用等特点，在防治双心疾病中发挥着身心同调的作用，在减轻心血管疾病症状的同时可缓解负性情绪，其中柴胡龙骨牡蛎汤是防治双心疾病的重点方剂之一。

柴胡加龙骨牡蛎汤最早见于张仲景所著《伤寒论》中，书中记载：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”  ［8］ ，胸满即胸中不适，与心血管疾病的病位一致，烦惊、谵语属于精神异常的表现，综合可见柴胡加龙骨牡蛎汤的表现与双心疾病高度相似。柴胡加龙骨牡蛎汤重在疏解少阳，少阳是气机之枢纽，被李东垣作为奉生之道，并提出“少阳用事，万物方生”，可见疏解少阳气机意义重大，治疗多种疑难杂症，效如桴鼓  ［9］ 。柴胡加龙骨牡蛎汤疏肝解郁、和解少阳、安神定志的作用显著  ［10］ ，成为历代医家治疗精神类疾患的经典名方。现 代医家已将其应用到临床治疗多种疾病，其中以精神心理及神经内科应用广泛，随着研究不断深入，逐渐应用于心血管领域。大量临床及实验研究均表明，柴胡加龙骨牡蛎汤具有减轻症状、改善心功能、调节心律、协同降压、提高硝酸甘油减停率、调节负性情绪等作用；相较于心血管药物联合精神类药物，其具有疗效显著、不良反应少、安全性高、身心同调的优势。现综述柴胡龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的临床研究和实验研究，以期为柴胡龙骨牡蛎汤的进一步实验研究和临床应用、推广提供参考。

1 柴胡龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的作用机制

双心疾病的发病机制尚未明确。有研究显示，下丘脑.垂体.肾上腺轴失调、自主神经功能紊乱、血小板功能障碍、内皮功能障碍、全身免疫激活等机制在双心疾病的发生发展中发挥着重要作用  ［11］ 。柴胡加龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的机制主要在于调节神经递质如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、5.羟色胺（5.HT）、一氧化氮（NO）、环磷酸腺苷（cAMP）等含量，通过移植骨髓间充质干细胞、降低炎性细胞因子如白细胞介素.1（IL.1）、白细胞介素.18（IL.18）、肿瘤坏死因子α（TNF.α）调节免疫功能，升高肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇（CORT）表达水平调节内分泌系统，进而使神经.内分泌.免疫调节网络达到稳态，进而发挥治疗双心疾病的作用。

1.1 调节内分泌功能

下丘脑.垂体.肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的重要组成部分，其功能亢进可能是双心疾病的共病机制之一。一方面，心血管疾病病人HPA轴长期慢性激活，引起HPA轴功能亢进，出现心理障碍  ［12］ ；另一方面，HPA轴功能亢进引起交感神经失衡、皮质醇长期分泌过多，导致心率异常、血管内皮损伤、心肌钾减少、心室纤颤阈值、血脂代谢异常，表现为多种心血管疾病  ［13.14］ 。血清ATCH、CORT水平可直接反映HPA轴的功能状态  ［15］ ，柴胡加龙骨牡蛎汤可升高急性心肌梗死合并焦虑小鼠左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS），减小左室舒张末期内径（LVEDD），提升水平和垂直运动得分，血清ACTH和CORT含量明显降低，提示柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过抑制ACTH、CORT含量，调节交感神经兴奋性，减轻应激反应，降低HPA的亢奋程度，达到改善焦虑状态及心功能的目的  ［16］ 。有研究采用不确定空瓶刺激法结合冠状动脉左前降支结扎建立心肌梗死合并焦虑模型，灌胃柴胡加龙骨牡蛎汤的大鼠LVEF、LVFS明显升高，左室收缩末期内径（LVESD）、LVEDD明显下降，运动水平得分增加，高架十字迷宫实验倾向于待在开臂里，外周血下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、ACTH及CORT含量明显下降，证实了柴胡龙骨牡蛎汤具有改善心功能、增强运动能力、减少坏死心肌细胞炎性浸润、增加海马区尼氏小体数量的作用，其机制可能与调控HPA轴功能有关  ［17］ 。康大力等  ［18］ 为探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激大鼠HPA轴的影响，将40只大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、柴胡加龙骨牡蛎汤200 mg/kg组、柴胡加龙骨牡蛎汤500 mg/kg组、阳性对照组，除空白对照组外，其余4组采用不同刺激因子持续刺激21 d制备模型；制模成功后，空白对照组、模型对照组灌胃等量蒸馏水，柴胡加龙骨牡蛎汤200 mg/kg组、柴胡加龙骨牡蛎汤500 mg/kg组灌胃柴胡加龙骨牡蛎汤浸膏干粉，阳性对照组给予氟西汀，每日1次，连续21 d；结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤可显著提高大鼠对糖水的消耗，提升行为学指标，降低血浆ATCH、CORT浓度，提示柴胡加龙骨牡蛎汤可抑制慢性应激引起的HPA轴亢进，达到调节负性情绪及防治心血管疾病的目的。

1.2 调节神经递质

脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子的重要成分，主要分布于海马区，既参与神经元再生，又可塑造突触，BDNF低水平可增加抑郁样行为  ［19］ 。相关研究显示，BDNF表达与血管内皮细胞增殖、存活、移行相关，其表达缺陷引起血管内皮细胞间信号传导异常和心肌细胞凋亡，与动脉粥样硬化、缺血性心肌病等心血管疾病密切相关  ［20］ 。赵迪克等  ［21］ 研究显示，柴胡龙骨牡蛎汤可升高海马5.HT、NE、cAMP含量，提高海马蛋白激酶A（PKA）蛋白表达、环磷腺苷效应元件结合蛋白（CERB）和BDNF蛋白及mRNA表达，即上调抑郁大鼠海马单胺类神经递质，激活cAMP/PKA.CREB.BDNF信号通路，上调BDNF表达，发挥保护海马神经元及功能的作用。王钦等  ［22］ 实验研究显示，柴胡龙骨牡蛎汤通过上调大鼠海马BDNF/激活酪氨酸激酶受体（TrkB）/CREB信号通路，促使生长因子表达，通过多种分泌方式与其特异性受体TrkB结合，促使细胞内环磷腺苷效应元件结合蛋白磷酸化，显著改善经慢性应激刺激后大鼠的抑郁样行为，增强海马组织神经元的再生与修复。目前，关于柴胡加龙骨牡蛎汤调节神经因子治疗双心疾病主要侧重于干预心理障碍的研究，但作用于心血管疾病相关机制的研究较少，神经递质与血管内皮功能密切相关，具体机制及通路有待进一步研究证实。

1.3 抑制炎症反应

炎症反应与心血管疾病和心理障碍关系密切，一方面，炎症反应是导致心血管疾病的重要因素，如动脉斑块形成是一个慢性炎症过程，炎症标志物如IL.1、白细胞介素6（IL.6）、TNF.α和C反应蛋白均参与了动脉粥样硬化和心血管疾病的发生发展  ［23］ ；另一方面，免疫引起的炎症反应增加心肌损伤和心肌梗死范围同时将诱导个体行为改变，引起抑郁症、焦虑的发生，是心理障碍发病的关键机制之一  ［24］ 。尚立芝等  ［25］ 为探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁大鼠海马NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）通路的作用及机制，将60只大鼠分为正常组、模型组、中药高剂量组、中药中剂量组、中药低剂量组、抑制剂组，采用慢性温和不可预见性应激（CUMS）制备抑郁大鼠模型，中药各剂量组灌胃不同剂量的柴胡加龙骨牡蛎汤，抑制剂组腹腔注射NLRP3抑制剂（MCC950），正常组及模型组灌胃生理盐水21 d，结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤可提高小鼠糖水偏好、缩短新奇摄食时间、减弱NLRP3、凋亡相关微粒蛋白（ASC）、半胱氨酸天门冬氨酸蛋白水解酶.1（Caspase.1）蛋白表达，降低IL.1β和IL.18水平，进而减轻抑郁行为，其机制可能与抑制炎性小体通路有关。侯季秋等  ［26］ 将60只SD大鼠随机分为假手术组（9只）、心肌梗死合并焦虑组（17只）、心肌梗死组（17只）、中药组（17只），采用结扎冠状动脉左前降支方法造模心肌梗死，焦虑组采用空瓶刺激法造模，造模成功后，中药组灌胃柴胡加龙骨牡蛎汤，其余各组灌胃等量蒸馏水7 d；结果显示，处于焦虑状态下的心肌梗死大鼠海马区发生严重炎症反应，且柴胡龙骨牡蛎汤通过调节海马区NLRP3/Gasdermin D蛋白（GSDMD）炎性信号通路，抑制海马区细胞发生凋亡及炎性因子的释放，减轻炎症反应，改善心肌梗死合并焦虑大鼠心功能及焦虑状态。

核转录因子（NF）.κB信号通路是目前研究广泛的多种炎症反应的关键调节因子。NF.κB介导的炎症反应是冠心病发展进程中的关键因素，在心肌梗死的病理生理过程中发挥着重要作用  ［27］ ，NF.κB在神经元中有活性，参与神经细胞发育、生长和凋亡过程，在焦虑状态中发挥着重要作用。当某些病理因素刺激时，NF.κB与核转录因子κB的抑制蛋白（IκB）解离活化进入细胞核，激活多种炎症相关基因表达，促进炎性因子及炎症趋化因子的释放，如IL.6、TNF.α等，TNF.α、IL.6通过释放血小板源性生长因子，致使血小板数量增多，促进血栓形成，提高心肌细胞间黏附分子表达，增加心肌细胞和中性粒细胞的黏附作用，导致心肌细胞死亡和心肌功能障碍，进一步加重炎症 反应。相关研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤一方面通过抑制NF.κB 及其下游促炎因子（TNF.α）表达，减轻梗死后炎症反应，促进体内外骨髓间充质干细胞动员，从而促进心肌修复，改善心功能；另一方面通过促进胰岛素样生长因子1（IGF.1）、成纤维细胞生长因子 2（FGF.2）表达，降低神经生长因子（NGF）和生长关联蛋白43（GAP43）含量，从而增强骨髓间充质干细胞旁分泌作用，改善心肌梗死边缘区局部微环境，抑制梗死后交感重构，改善焦虑状态  ［28.29］ 。王倩等  ［30］ 研究显示，柴胡龙骨牡蛎汤通过调控NF.κB信号通路，降低IL.1β、TNF.α、IL.6等炎性因子表达，升高IκBa蛋白表达，保护海马神经元及心肌细胞，达到改善负性情绪及预防血栓的目的。侯季秋  ［31］ 动物研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤通过降低趋化因子受体4（CXCR4）过表达，抑制CXCR4/NF.κB/GSDMD炎症信号通路激活，减轻心肌组织炎性因子浸润，促进心肌梗死边缘区心肌细胞修复，改善心功能，降低心肌梗死后皮层及海马区NLRP3、Caspase.1、GSDMD、IL.1β、IL.18炎性因子表达，调节脑神经递质5.HT、DA合成，缓解心肌梗死大鼠焦虑样行为。与史金玉  ［32］ 研究结果一致。

1.4 骨髓源间充质干细胞移植

骨髓源间充质干细胞具有多胚层的分化能力及强大的旁分泌功能，其具备的体细胞再生能力、免疫调节能力、内皮功能等特点使得其成为最具应用前景的双心治疗方案  ［33］ 。已有研究显示，骨髓源间充质干细胞移植可改善心功能，提升LVEF，减小心肌梗死面积，降低心力衰竭分级，改善心理障碍等  ［34.35］ ，全面调节连接心血管疾病和心理疾病的多项系统功能。王超等  ［28］ 为探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对心肌梗死大鼠骨髓干细胞因子受体（c.kit＋）干细胞动员的影响，将72只大鼠分为假手术组、模型组、中药组，采用结扎冠状动脉前降支方法建立大鼠心 肌梗死模型，以心电图Ⅰ、aVL、V 1～V 6 导联中6个以上出现病理性Q波作为造模成功的标志，造模成功后，假手术组和模型组连续14 d灌胃蒸馏水，中药组汤连续14 d灌胃柴胡加龙骨牡蛎汤；结果显示，柴胡龙骨牡蛎汤可提高心肌梗死大鼠LVEF和LVFS、增加梗死第7天c.kit＋峰值、梗死边缘区c.kit＋阳性细胞数，结合骨髓和外周血升高的c.kit＋干细胞数量，部分骨髓c.kit＋干细胞最终成功归巢至心肌梗死部位，完成了心肌修复，可一定程度抑制心功能进一步恶化，仍缺乏直接证据证实心肌部位增加的c.kit＋干细胞来源于骨髓。

1.5 改善内皮功能

内皮功能障碍主要表现为血管收缩和舒张功能紊乱，包括内皮炎症增强、白细胞黏附增多、氧化应激、内皮增殖与迁移能力增强、内皮屏障功能受损等，是多种心血管疾病常见的病理特征  ［36］ 。负性情绪引起血管内皮功能障碍，内皮功能与病人精神状态呈负相关  ［37］ 。黄芩素是黄芩的主要有效成分，瞿晶田等  ［38］ 应用黄芩素孵育大鼠心脏微血管内皮细胞24 h后，测定细胞活力、血清一氧化氮（NO）含量、细胞内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）蛋白表达，结果显示，黄芩素可能通过促进内皮细胞eNOS蛋白表达与NO释放，增强乙酰胆碱对血管的舒张作用。动物研究显示， 黄芩素通过改善血管内皮功能和结构紊乱达到降压的目的  ［39］ 。

1.6 抗血小板活化

情绪障碍病人血小板活化标志物显著增高，血小板活化和聚集又是血栓形成导致心血管不良事件发生的主要原因  ［40］ 。彭珍  ［39］ 将133例原发性高血压病人随机分为对照组（67例）和观察组（66例），对照组予以西医疗法，观察组在对照组基础上予以柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗，比较两组中医证候疗效、治疗前后血液流变学指标，结果显示，观察组全血高切黏度、血浆比黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数明显低于对照组，可见柴胡加龙骨牡蛎汤可有效改善异常的血液流变学。张晓羽  ［41］ 为观察柴胡加龙骨牡蛎汤结合康复治疗心理应激性心肌缺血的疗效及机制，将246例冠心病合并精神心理障碍病人随机分为对照组、单纯中药组、康复治疗组，分别给予安慰剂、中药颗粒、中药颗粒加心理康复治疗6周，结果显示，中药组及康复治疗组血小板活化指标血栓素B 2（TXB 2）均下降，提示柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过下调血小板活化因子发挥对双心疾病的治疗作用。

1.7 调节自主神经

交感神经平衡对血压、心率、血管收缩等心血管系统影响较大，儿茶酚胺类物质是交感神经活性的标志物，其在心理疾病和心血管疾病病人血清中显著增加  ［42］ 。有研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤用药6周后可显著降低儿茶酚胺浓度，调节交感神经，升高心率变异性  ［41］ 。心率变异性是心血管病人死亡的独立预测因素，心率变异性异常提示自主神经紊乱，其中全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）、24 h连续5 min正常RR间期标准差均值（SDNNindex）代表自主神经系统改变心率的能力。高鑫  ［43］ 为观察柴胡加龙骨牡蛎汤对自主神经功能的影响，将60例心绞痛合并抑郁症病人分为对照组和治疗组，对照组予以西医常规治疗，治疗组在西医常规治疗基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤干预，4周后发现治疗组心率变异性显著提高，其机制可能通过调节自主神经系统，减少心理障碍对心血管系统的影响并改善病人预后。

2 柴胡龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的临床研究

双心疾病发病率不断上升，严重危及人类生命及生存质量，在治疗中存在抗焦虑、抑郁药物依赖性、成瘾性，病人耐受性差、依从性差，易与其他药物产生不良反应等问题。柴胡加龙骨牡蛎汤联合心血管药物治疗双心疾病疗效显著，尤其是冠心病合并焦虑/抑郁、高血压合并失眠/焦虑、快速型心律失常合并焦虑/抑郁、神经症等疾病，可有效阻断心理障碍、心血管疾病相互影响形成的恶性循环，达到双心同治的目的；柴胡加龙骨牡蛎汤不仅可降低各种精神量表评分，提高生活质量，下调中医证候积分，并提高硝酸甘油减停率、心房颤动阈值，协同降压、改善心功能等作用  ［44.46］ ，充分展现中医特色之异病同治。柴胡龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的临床应用研究见表1～表3。

3 小结与展望

双心疾病高死亡率的主要原因是心血管疾病与心理疾病之间的交互作用加速了不良预后，故双心同治从根本上可有效阻断这种恶性循环。目前，缺乏有效的干预及治疗措施，尤其是心理障碍的治疗面临诸多难题，首先病人对精神心理疾病认识的不足，加之精神类药物的不良反应及依赖性，使病人对精神类药物接受程度较低，不能有效干预情志障碍对心血管疾病产生的不良影响，故双心疾病的诊疗有待进一步改善。目前，双心疾病的治疗主要是心血管疾病基础药物联合精神类药物，但目前临床忽略了两病之间的联系，整体调理是中医治疗的特点，柴胡加龙骨牡蛎汤既可改善负 性情绪又可作用于心血管系统，成为治疗双心疾病的优势选择。

本文探讨了柴胡加龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的共病机制，包括对HPA轴功能亢进、神经营养因子、炎症反应等，为双心疾病药物的研发提供了思路。柴胡加龙骨牡蛎汤治疗双心疾病的机制研究尚未明确，今后可充分利用网络药理学、组学等技术手段预测作用靶点及通路，深入探索其作用机制。临床研究文献整体质量偏低，缺乏大数据、多样本、随机双盲对照试验，影响了研究结果的可信度， 缺乏对远期疗效的评价，无法评估柴胡加龙骨牡蛎汤对病人远期预后的影响。

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（收稿日期：2023.02.01）

（本文编辑 薛妮）