靶向BCMA CAR-T治疗RRMM的局限性及优化策略

刘汇洪 王立茹

【摘要】 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法快速发展，为多发性骨髓瘤（MM）治疗带来新的曙光，尤其B细胞成熟抗原（BCMA）作为迄今为止最成功的靶标，靶向BCMA CAR-T疗法可以使MM的症状获得持久且深度的缓解，在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗中取得突破性进展。但由于抗原逃逸、CAR-T衰竭等因素，多数患者仍会进展或复发，靶向BCMA CAR-T治疗后复发或难治患者的后续治疗缺乏标准方案。同时，复杂、昂贵且耗时的个性化CAR-T制造流程也限制其临床疗效的发挥。针对此现状，该综述总结了靶向BCMA CAR-T治疗的局限性及其机制，同时结合MM治疗领域新进展，提出改善进展或RRMM患者结局的潜在优化治疗策略。

【关键词】 B细胞成熟抗原 CAR-T疗法 复发难治性多发性骨髓瘤 耐药性

Current Limitations and Potential Strategies of BCMA-targeted CAR-T Therapy in Relapsed Refractory Multiple Myeloma/LIU Huihong， WANG Liru. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -188

[Abstract] The rapid development of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） immunotherapy has brought new light to the treatment of multiple myeloma （MM）， among which B cell mature antigen is one of the most popular and successful target. BCMA-targeted CAR-T therapy has demonstrated deep and durable remissions of myeloma symptoms， a breakthrough in the treatment of relapsed refractory multiple myeloma （RRMM）. However， due to antigen escape， CAR-T failure and other factors， most patients will still progress or relapse， and there is a lack of standard follow-up therapies for RRMM patients after BCMA-targeted CAR-T therapy. Furthermore， the complex， expensive and time-consuming manufacturing process of personalized CAR-T also limits its clinical efficacy and application. In view of the above challenges， this review summarizes the limitations and mechanisms of BCMA-targeted CAR-T therapy， combined with the latest advances in the field of MM therapy， and proposes potential optimal treatment strategies to further improve progression or outcomes in RRMM patients.

[Key words] B cell mature antigen CAR-T therapy Relapsed refractory multiple myeloma Resistance

First-author's address： The Eighth Clinical Medical College of Capital Medical University， Beijing 100038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.043

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统第二大常见肿瘤，占血液肿瘤的18%，其特征是骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌过多单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），最终导致终末器官损害。MM目前仍无法治愈，随着治疗手段不断进展，MM患者总生存期显著改善，但复发难治仍不可避免，且预后极差[1]。令人鼓舞的是，靶向BCMA CAR-T疗法在RRMM中展现出较传统疗法更好的有效性和缓解率，然而如何克服此疗法的潜在问题，减少治疗后再复发、病情进展[2]，一直是研究热点，本文围绕靶向BCMA CAR-T疗法的局限性及潜在优化策略综述。

1 靶向BCMA CAR-T疗法

BCMA作为MM CAR-T治疗最成功的靶点，目前全球范围内两种靶向BCMA CAR-T产品

idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel

（cilta-cel）已获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗既往经过四线及以上治疗的RRMM患者，已有结果证明其在RRMM患者中显著有效和持久的临床应答。最初美国国立卫生研究院进行的首次BCMA靶向CAR-T治疗的人体试验中，Ⅰ期CRB-401研究（NCT02658929）报告了ide-cel治疗RRMM患者后的良好缓解，总缓解率（ORR）为76%。随后Ⅱ期KarMMa研究（NCT03361748）中，ide-cel在128例接受过多次前线治疗的RRMM患者中表现出极好疗效，中位随访13.3个月时ORR为73%，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，42%患者达完全缓解（CR）或更好缓解。中国首个自主研发并在美国上市的细胞治疗产品cilta-cel，在中国的Ⅰ期LEGEND-2研究（NCT03090659）中治疗57例患者的ORR为88%，CR率为74%；随后1b/2期开放CARTITIUDE-1研究（NCT03548207）中，cilta-cel在一组97例三种暴露RRMM患者中显示出令人惊喜的97%的ORR，67%患者在中位随访12.4个月时达到严格意义的完全缓解（sCR）[3]。以上均是靶向BCMA CAR-T治疗RRMM的里程碑式试验。

2 靶向BCMA CAR-T疗法的局限性

国内外试验中，以BCMA为靶点的CAR-T治疗RRMM效果显著，总有效率达73%～100%，CR达31%～69%[4]；但有meta分析报道，靶向BCMA CAR-T治疗RRMM的PFS仅4.1～11.8个月，约45%患者缓解后再次复发[5]。随着复发次数增多，患者病情逐渐进展，且后续治疗方案选择减少、缓解率降低，故分析此疗法耐药及复发机制具重要意义。

2.1 耐药及复发

2.1.1 抗原依赖型—抗原逃逸、抗原脱落 肿瘤细胞表面正常BCMA靶抗原表达密度是靶向BCMA CAR-T治疗的基础。Green等[6]、Cohen等[7]的研究均在部分耐药或复发患者中发现了MM细胞表面BCMA表达缺失、表达水平下调或结合能力明显降低，表明上述机制参与介导耐药或复发[8]。近年来随着基因组诊断技术快速发展，Samur等[9]和Leblay等[10]的研究发现BCMA双等位基因缺失是抗原阴性逃逸的机制之一。另一机制是γ-分泌酶切割导致BCMA抗原脱落[11]。γ-分泌酶可切割MM肿瘤细胞表面BCMA靶抗原，使BCMA脱落并释放可溶性BCMA（sBCMA）片段至血液中，不仅降低肿瘤细胞上靶抗原密度，同时在Chen等[12]的研究中也发现血清高水平sBCMA抑制靶向BCMA CAR-T与肿瘤细胞结合，导致功能性BCMA下调。此外，表观遗传机制—Trogocytosis造成CAR-T间“自相残杀”，使靶抗原密度降低及T细胞活性降低和功能衰竭也是耐药复发的潜在机制[13]。

2.1.2 T细胞驱动型—CAR-T耗竭和功能紊乱 靶向BCMA CAR-T维持最佳活化状态是其增殖和肿瘤杀伤的基础，以下机制可能导致其细胞效力和持久性下降，进而产生耐药。首先，用于制造CAR-T的T细胞质量和子集与CAR-T治疗效果相关。不同T细胞亚群制造的CAR-T细胞具有不同的增殖能力和寿命[2]，研究表明由分化程度较低的幼稚T细胞和记忆T细胞制造的CAR-T体内增殖能力更强且耗竭衰老更慢，疗效好。而接受更多抗骨髓瘤治疗的晚期MM患者，T细胞质量往往下降，治疗效率降低[14]。其次，靶向BCMA CAR-T可能因免疫原性而被自身免疫系统识别清除。目前已获批上市的第二代CAR-T药物，其CAR结构分别源自鼠类和骆驼科动物抗体片段，天然B细胞可产生针对CAR-T的抗药物抗体，导致复发率升高。另外，CAR-T耗竭也是治疗失败的罪魁祸首。CAR-T耗竭指其效应器功能逐渐丧失，特征为细胞增殖减少、抑制性受体表达增加及独特的转录特征，涉及多种因素，包括持续抗原刺激和免疫抑制肿瘤微环境，以及先前抗骨髓瘤治疗造成T细胞功能受损[8]。

2.1.3 免疫抑制性肿瘤微环境（TME） MM是一种高度依赖免疫微环境的肿瘤，其骨髓微环境中积累了多种具有肿瘤支持特性的免疫抑制细胞，如破骨细胞（OC）、骨髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、骨髓基质细胞（BMSC）等。这些细胞一方面阻止CAR-T到达目的地发挥功能、促进MM细胞存活和增殖，另一方面通过细胞间直接接触（如PD-1/PDL-1通路和Fas/FasL通路）或释放细胞因子[如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）]损害CAR-T功能，从而帮助骨髓瘤细胞免疫逃逸[15]。另外，BMSC还能上调MM细胞抗凋亡蛋白以对抗CAR-T。

2.2 CAR-T产品制作工艺缺陷

目前，商业化CAR-T产品采用自身T细胞生产，个性化生产工艺需将近3～4周，部分RRMM患者在此期间病情急速恶化，失去接受自身CAR-T疗法的机会，加之昂贵的生产费用，限制了细胞产品临床应用可及性。如何实现CAR-T标准自动化生产及质量、疗效和风险可控仍是当前首要任务。

3 靶向BCMA CAR-T治疗后RRMM的潜在优化策略

CAR-T细胞治疗是一个多步骤过程，包括选择符合条件的患者、收集细胞、制造CAR-T、淋巴清除、CAR-T输注及随后的纵向随访。下面将从四个方面探索靶向BCMA CAR-T治疗后RRMM患者的潜在优化策略，为临床治疗提供参考。

3.1 更有效的抗原靶向，克服肿瘤免疫逃逸

3.1.1 其他单靶点CAR-T疗法 靶向不同表面抗原是克服免疫逃逸的有效策略，目前多种可选择靶点正持续被识别，包括CD138、CD19、SLAMF7（CS1）、APRIL、GPRC5D、FcRH5等，大部分研究仍处于临床前阶段。其中，GPRC5D是目前最有潜质的靶点。GPRC5D是一种G蛋白偶联孤儿受体，独立于BCMA存在，在恶性骨髓瘤细胞中普遍高表达，而正常组织中低表达且仅限于毛囊区域，特异性高。 Zhang等[16]、Xia等[17]、Mailankody等[18]的研究表明抗GPRC5D CAR-T疗法治疗RRMM患者安全且疗效显著，且抗BCMA CAR-T治疗后进展或无效患者仍可从中获益，反应率分别达100%、100%和70%，故该法极具希望成为耐药或RRMM患者的替代选择。此外，最近一项多发性骨髓瘤小鼠异种移植模型（包括BCMA表达缺乏模型）中，以FcRH5为靶点的CAR-T也表现出强大的肿瘤特异性反应[19]，有望成为极具前景的替代靶点。

3.1.2 双/多靶向CAR-T疗法 双/多靶向CAR-T疗法指能同时靶向骨髓瘤细胞表面两个及以上抗原受体的CAR-T疗法，可有效解决抗原丢失问题从而降低复发率。目前研究主要集中在开发双靶点CAR-T，常见形式有：CAR-T序贯输入[20]。目前常用组合靶点有BCMA+TACI、BCMA+CD19、BCMA+CD38、BCMA+CS1、BCMA+GPRC5D，一项meta分析显示双靶点CAR-T免疫治疗RRMM的ORR为90%，完全缓解率（CRR）为54.6%，最后一次随访的复发率为29.7%（低于单靶点BCMA CAR-T疗法），初步展现出良好疗效和安全性[21]。近期发表于Leukemia杂志的一项研究首次证明CS1-BCMA CAR-T体内扩增和续存表现优异，在RRMM患者中具有良好临床活性和安全性，81%患者获得了总体应答并达到微小残留病灶（MRD）阴性，38%获得了sCR，且既往BCMA CAR-T治疗失败患者输注仍可缓解[22]。2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，亘喜生物公布了BCMA/CD19双靶点FasT CAR-T GC012F治疗RRMM患者群体取得了ORR达93.1%、MRD阴性达100%、sCR达82.8%的惊艳数据，且该产品具备优异的安全性和“次日生产”优势，对高挑战性RRMM患者群体意义重大[23]。

3.1.3 双特异性抗体疗法 双特异性抗体（BCMA-T cell bispecific antibod， BsAb）指同时含有2种特异性抗原结合位点的重组人工抗体，靶向肿瘤表面抗原和免疫细胞表面分子（通常为T细胞表面CD3），从而导致免疫效应细胞激活和肿瘤溶解，其特异性更强、准确性更高且脱靶毒性更低[20]。类似CAR-T，其介导非MHC限制性杀伤；不同的是，其作为现成产品直接可用，无须漫长等待时间，无须桥接治疗，必要时还可重复给予，且≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性的发生率更低。目前，针对BCMA、GPRC5D和FcRH5靶点的BsAb早期临床试验显示出良好疗效和安全性，RRMM患者治疗反应率达70%～83%[24]。最新ASCO年会上，Teclistamab（首个获批用于治疗RRMM的BCMA/CD3 BsAb）在1项既往接受过靶向BCMA治疗的RRMM患者的回顾性分析中ORR达60%；Talquetamab（首个GPRC5D/CD3双抗）在MonumenTAL-1研究中对于既往接受过T细胞重定向治疗的RRMM患者ORR分别为72.9%和52.2%，表现出相当的安全性、有效性和药代动力学特征。其他众多双抗产品也正在积极评估，包括靶向BCMA双抗如elranatamab、linvoseltamab、F182112，靶向FcRH双抗如cevostamab，前景良好[25]。除靶向T细胞外，针对NK细胞表面激活性受体CD16A、NKG2D、CD94/NKG2C和自然杀伤受体NKp30、NKp44、NKp46的靶向NK细胞双抗也是研究热点，如RO7297089、CTX-8573已表现出治疗RRMM的高效性和低毒性[20，26]。另外，基于共刺激受体CD28可正向调节T细胞活化并阻止其凋亡，能同时靶向肿瘤抗原及T细胞表面CD3和CD28的三特异性抗体正在研发，双信号系统明显提升了T细胞肿瘤杀伤能力[27-28]。

3.1.4 靶抗原密度的调节 研究表明，在治疗前对MM患者进行短期γ分泌酶抑制剂（GSI）给药，可以剂量依赖方式显著增加BCMA+肿瘤细胞百分比及其表面BCMA水平，降低sBCMA浓度、提高CAR-T肿瘤识别能力，增强抗肿瘤功效，故BCMA靶向治疗后低抗原复发患者可考虑GSI治疗。但需注意，高浓度GSI能可逆地抑制CAR-T功能，GSI暴露时间太短肿瘤细胞可能逃避识别，且肿瘤细胞表面BCMA密度上调也可能增加BCMA CAR-T输注后CRS风险。故应严格把握GSI浓度、暴露时间及对CRS进行预防和早期干预[29]。

3.2 预防和逆转CAR-T耗竭，增强其活性和持久性

3.2.1 优化CAR结构 降低免疫原性，避免宿主免疫系统免疫排斥是提高CAR-T持久性的关键策略。最突出的方法依赖于构建全人源化CAR结构，更重要的是一项1期临床试验[30]已证明先前接受鼠源性BCMA CAR-T疗法后的RRMM患者也能在新型全人源抗BCMA CAR-T疗法中获得有效临床应答。共刺激因子与CAR-T的安全性和持续性高度相关，目前生产最常用CD28、4-1BB、ICOS、OX40。4-1BB可促使干细胞记忆T细胞扩展改善衰竭，作用较温和持久；而OX40介导的BCMA CAR-T在表达BCMA的靶细胞重复刺激试验中具有更强的增殖和免疫记忆能力[31]。除T细胞外，CAR-NK细胞、CAR巨噬细胞也被认为是有前景的细胞疗法，其中NK细胞来源广泛，不受人类白细胞抗原（HLA）匹配限制，易于体外培养和基因改造，NK92细胞系现已被广泛用作CAR-NK细胞的来源，有望研制出通用型产品[20]。

3.2.2 抑制CAR-T衰竭相关信号通路 CAR-T的抗肿瘤活性和衰竭与多种细胞内信号及通路有关，增强或阻断相应信号及通路自然是提高疗效的有效策略。敲除BATF可使CAR-T具有更强抗衰竭能力和更好肿瘤根除效果，且能使细胞群转向更中心的记忆亚群[32]。PI3K/AKT通路参与T细胞增殖和分化，是CAR-T衰竭的重要角色，制造过程中将CAR-T暴露于PI3Kδ/γ抑制剂，可富集出具有干细胞特质的CD8+ CAR-T，提高持久性[33]。抑制细胞内钙信号和阻断免疫检查点分子PD-1也可抵抗CAR-T衰竭，增强抗肿瘤效力[34]。

3.3 克服免疫抑制微环境

第四代CAR-T共表达某些关键细胞因子或共刺激配体，以增加其浸润肿瘤、结合BCMA和响应于抗原识别而增殖的能力，称“装甲”CAR-T，目前已显示出克服免疫抑制微环境的早期前景。TGF-β可促进免疫抑制肿瘤微环境的形成，一项研究设计了共表达BCMA靶向CAR和TGF-β显性阴性受体Ⅱ的B2ARM CAR-T治疗RRMM，结果证实该装甲B2ARM CAR-T较非装甲B2 CAR-T介导更卓越的持久性、增殖性、效应分化和抗肿瘤功能，亦消除了TGF-β抑制作用[35]。另外，CAR-T联合抗凋亡蛋白抑制剂FL118也能有效克服BMSCs介导的治疗阻力[36]。

3.4 提高CAR-T产品可及性

长期免疫抑制肿瘤微环境及前期多重疗法使部分RRMM患者自体T细胞耗竭、衰老、功能缺陷，导致制备CAR-T细胞数量和质量下降，严重影响疗效。因此提前淋巴细胞采集时机以富集早期记忆T细胞用于制造CAR-T，利于改善其抗肿瘤效应。此外，利用健康供体或iPSC来源的细胞开发“通用现货型”同种异体CAR-T，有望克服时间、成本、疗效等方面的不足，已进入临床试验阶段，但其移植物抗宿主病和宿主免疫系统排斥反应问题及持续时间较短值得关注。P-BCMA-ALLO1是目前正在开发的靶向BCMA同种异体CAR-T产品，1期临床试验表现出较自体CAR-T疗法相似或更好的抗肿瘤作用，可供评估的6位RRMM患者中ORR为50%，既往接受过BCMA靶向治疗患者中ORR为66%。快速CAR-T细胞制造平台的发展不容忽视，T-ChargeTM平台作为一种新的快速制造工艺，可将制造时间缩短至<2 d，且能保存T细胞自我更新和成熟能力，输注所需剂量较传统CAR-T疗法可减少10～50倍，治疗效果显著持久且严重不良事件风险降低[37]。如PHE885在已发布1期临床试验早期结果中治疗RRMM最佳ORR达100%，且缓解率随时间推移升高[38]。目前积极探索的非病毒转染方法——转座子系统，也显示出稳定基因转移效率，且可供自动化工艺平台使用，将进一步促进CAR-T规模化生产。

3.5 靶向BCMA CAR-T治疗前后的策略优化

靶向BCMA CAR-T治疗前的桥接疗法对于防止生产期间疾病快速进展并降低基线肿瘤负荷至关重要，可供选择的疗法有化疗、靶向治疗、自体造血干细胞移植（auto-HSCT）、局部放疗及冷冻消融，应根据既往治疗和疾病特征个体化选择。但值得注意，靶向BCMA药物可能导致BCMA表达下降通常被排除在桥接疗法之外[3]。对于复发患者，T细胞衔接疗法（双抗或另一种CAR-T）、干细胞移植（包括auto和allo SCT）和新型抗骨髓瘤药物（如卡非佐米、维奈托克等）均被证明是有效的挽救治疗，可使RRMM患者获得有效缓解[39]。

4 总结

近年来靶向BCMA CAR-T治疗RRMM取得可喜结果，但耐药复发和产品可及性等问题仍是其面临的挑战。总体来讲，CAR-T疗法在肿瘤靶向免疫治疗中仍呈现出蓬勃发展态势，随着各种机制和优化策略的深入研究及临床数据的不断更新完善，相信未来将为RRMM患者带去更多治疗机会和希望。

参考文献

[1]刘佳慧，邱录贵，安刚.靶向B细胞成熟抗原在多发性骨髓瘤中的治疗进展[J].中国肿瘤临床，2022，49（20）：1039-1046.

[2] CHOI T，KANG Y.Chimeric antigen receptor （CAR） T-cell therapy for multiple myeloma[J].Pharmacology & Therapeutics，2022，232（4）：108007.

[3] PARIKH R H，LONIAL S.Chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiple myeloma： a comprehensive review of current data and implications for clinical practice[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians，2023，73（3）：275-285.

[4]张荔，王莹，徐开林.BCMA-CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤后复发与耐药的机制及防治策略[J].中华血液学杂志，2021，42（9）：778-781.

[5] GAGELMANN N，AYUK F，ATANACKOVIC D，et al.B cell maturation antigen-specific chimeric antigen receptor T cells for relapsed or refractory multiple myeloma： a meta-analysis[J].European Journal of Haematology，2020，104（4）：318-327.

[6] GREEN D J，PONT M，SATHER B D，et al.Fully human bcma targeted chimeric antigen receptor T cells administered in a defined composition demonstrate potency at low doses in advanced stage high risk multiple myeloma[J].Blood，2018，132（Supplement 1）：1011.

[7] COHEN A D，GARFALL A L，STADTMAUER E A，et al.B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma[J].J Clin Invest，2019，129（6）：2210-2221.

[8] AHN S，LEBLAY N，NERI P.Understanding the mechanisms of resistance to T cell-based immunotherapies to develop more favorable strategies in multiple myeloma[J/OL].Hemasphere，2021，5（6）：e575.https：//doi.org/10.1097/HS9.0000000000000575.

[9] SAMUR M K，FULCINITI M，AKTAS SAMUR A，et al.

Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma[J].Nat Commun，2021，12（1）：868.

[10] LEBLAY N，MAITY R，BARAKAT E，et al.Cite-seq profiling of T cells in multiple myeloma patients undergoing BCMA targeting CAR-T or bites immunotherapy[J].Blood，2020，136（Supplement 1）：11-12.

[11] ZHOU X，RASCHE L，KORT?M K M，et al.BCMA loss in the epoch of novel immunotherapy for multiple myeloma： from biology to clinical practice[J]. Haematologica，2023，108（4）：958-968.

[12] CHEN H，LI M，XU N，et al.Serum B-cell maturation antigen （BCMA） reduces binding of anti-BCMA antibody to multiple myeloma cells[J].Leuk Res，2019，81（6）：62-66.

[13] HAMIEH M，DOBRIN A，CABRIOLU A，et al.CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape[J].Nature，2019，568（7750）：112-116.

[14] MCLELLAN A D，ALI HOSSEINI RAD S M.Chimeric antigen receptor T cell persistence and memory cell formation[J].Immunology and Cell Biology，2019，97（7）：664-674.

[15] ZHANG X， ZHANG H， LAN H，et al.CAR-T cell therapy in multiple myeloma： current limitations and potential strategies[J].Front Immunol，2023，14（2）：1101495.

[16] ZHANG M，WEI G，ZHOU L，et al.GPRC5D CAR T cells （OriCAR-017） in patients with relapsed or refractory multiple myeloma （POLARIS）： a first-in-human， single-centre， single-arm， phase 1 trial[J/OL].Lancet Haematol，2023，10（2）：e107-e116.https：//doi.org/10.1016/S2352-3026（22）00372-6.

[17] XIA J，LI H，YAN Z，et al.Anti-G protein-coupled receptor， class C group 5 member D chimeric antigen receptor T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma： a single-arm， phase Ⅱ trial[J].Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2023，41（14）：2583-2593.

[18] MAILANKODY S，DEVLIN S M，LANDA J，et al.GPRC5D-targeted CAR T cells for myeloma[J].The New England Journal of Medicine，2022，387（13）：1196-1206.

[19] JIANG D，HUANG H，QIN H，et al.Chimeric antigen receptor T cells targeting FcRH5 provide robust tumour-specific responses in murine xenograft models of multiple myeloma[J].Nature Communications，2023，14（1）：3642.

[20]季嘉敏，赵万红.多发性骨髓瘤免疫治疗进展[J].临床血液学杂志，2023，36（9）：680-687.

[21]于海搏，张天宇，李新，等.双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2024，27（8）：985-994.

[22] LI C，XU J，LUO W，et al.Bispecific CS1-BCMA CAR-T cells are clinically active in relapsed or refractory multiple myeloma[J].Leukemia，2024，38（1）：149-159.

[23] HOU J，LI Y，LIN Q.Bispecific antibodies and dual-targeting CAR-T cells for multiple myeloma： latest updates from the 2023 ASCO annual meeting[J].Experimental Hematology & Oncology，2023，12（1）：74.

[24] YIN X， LIU Y， SUN J，et al.Bispecific antibody treatment of multiple myeloma： latest updates from the 2022 ASH annual meeting[J].Ther Adv Chronic Dis，2023，14（11）：20406223231213251.

[25] ZHAO J，REN Q，LIU X，et al.Bispecific antibodies targeting BCMA， GPRC5D， and FcRH5 for multiple myeloma therapy： latest updates from ASCO 2023 Annual Meeting[J].Journal of Hematology & Oncology，2023，16（1）：92.

[26] DEMARIA O，GAUTHIER L，DEBROAS G，et al.Natural killer cell engagers in cancer immunotherapy： next generation of immuno-oncology treatments[J].European Journal of Immunology，2021，51（8）：1934-1942.

[27] TAPIA-GALISTEO A，?LVAREZ-VALLINA L，SANZ L.

Bi- and trispecific immune cell engagers for immunotherapy of hematological malignancies[J].Journal of Hematology & Oncology，2023，16（1）：83.

[28] WU L，SEUNG E，XU L，et al.Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation[J].Nature Cancer，2020，1（1）：86-98.

[29] PONT M J，HILL T，COLE G O，et al.γ-secretase inhibition increases efficacy of BCMA-specific chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma[J].Blood，2019，134（19）：1585-1597.

[30] WANG D，WANG J，HU G，et al.A phase 1 study of a novel fully human BCMA-targeting CAR （CT103A） in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J].Blood，2021，137（21）：2890-2901.

[31] TAN J，JIA Y，ZHOU M，et al.Chimeric antigen receptors containing the OX40 signalling domain enhance the persistence of T cells even under repeated stimulation with multiple myeloma target cells[J].J Hematol Oncol，2022，15（1）：39.

[32] ZHANG X，ZHANG C，QIAO M，et al.Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells[J/OL].Cancer Cell，2022，40（11）：1407-1422.e7.https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.013.

[33] FUNK C R，WANG S，CHEN K Z，et al.PI3Kδ/γ inhibition promotes human CART cell epigenetic and metabolic reprogramming to enhance antitumor cytotoxicity[J].Blood，2022，139（4）：523-537.

[34] SHAO M，TENG X，GUO X，et al.Inhibition of calcium signaling prevents exhaustion and enhances anti-leukemia efficacy of CAR-T cells via SOCE-calcineurin-NFAT and glycolysis pathways[J/OL].Adv Sci （Weinh），2022，9（9）：e2103508.https：//doi.org/10.1002/advs.202103508.

[35] ALABANZA L M，XIONG Y，VU B，et al.Armored BCMA CAR T cells eliminate multiple myeloma and are resistant to the suppressive effects of TGF-β[J].Front Immunol，2022，13（2）：832645.

[36] HOLTHOF L C，VAN DER SCHANS J J，KATSAROU A，et al.

Bone marrow mesenchymal stromal cells can render multiple myeloma cells resistant to cytotoxic machinery of car t cells through inhibition of apoptosis[J].Clin Cancer Res，2021，27（13）：3793-3803.

[37] SPERLING A S，DERMAN B A，NIKIFOROW S，et al.

Updated phase Ⅰ study results of PHE885， a T-Charge manufactured BCMA-directed CAR-T cell therapy， for patients （pts） with r/r multiple myeloma （RRMM）[J/OL].Journal of Clinical Oncology，2023-12-19.https：//webofscience.clarivate.cn/wos/alldb/full-record/WOS：001053772003522.

[38] SPERLING A S，NIKIFOROW S，NADEEM O，et al.Phase Ⅰ study of PHE885， a fully human BCMA-directed CAR-T cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma manufactured in <；2 days using the T-charge TM platform[J].Blood，2021，138（Supplement 1）：3864-3864.

[39] VAN OEKELEN O，NATH K，MOUHIEDDINE T H，et al.

Interventions and outcomes of patients with multiple myeloma receiving salvage therapy after BCMA-directed CAR T therapy[J].Blood，2023，141（7）：756-765.

（收稿日期：2024-02-21） （本文编辑：占汇娟）