非酒精性脂肪性肝病与相关肝细胞肝癌研究进展

王玉洁 覃后继 易廷庄 黄嘉伟

*基金项目：广西自然科学基金项目（2020GXNSFAA297170）；2020年百色市科学研究与技术开发计划-新冠肺炎病毒感染防治专项项目（百科20203215）

【摘要】 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝脏脂肪沉积为主的代谢性疾病，可导致肝脏脂肪变性、肝硬化及肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生发展。NAFLD与NAFLD相关HCC有着相似的多元化发病机制：胰岛素抵抗、脂肪代谢、遗传易感性、免疫失调、肠道菌群紊乱、铁沉积等。近些年随着NAFLD的患病率的增加，NAFLD相关HCC患病率也逐年增加，因此提早监测预防NAFLD相关HCC发生显得尤为重要。本文综述了NAFLD相关HCC的流行病学、发病机制、监测及预防，为认识NAFLD相关的HCC现状及预防奠定了基础。

【关键词】 非酒精性脂肪性肝病 肝细胞肝癌 分子机制 疾病进展

Research Progress of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Related Hepatocellular Carcinoma/WANG Yujie， QIN Houji， YI Tingzhuang， HUANG Jiawei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -178

[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a metabolic disease dominated by fat deposition in the liver， which can lead to the occurrence and development of hepatic steatosis， cirrhosis and hepatocellular carcinoma （HCC）. NAFLD and NAFLD-related HCC share similar diversified pathogenesis， including insulin resistance， fat metabolism， genetic susceptibility， immune dysregulation， intestinal flora disorder， iron deposition， and so on. In recent years， with the increase of the prevalence of NAFLD， the prevalence of NAFLD-related HCC has also increased year by year， so early monitoring and prevention of NAFLD-related HCC are particularly important. This article reviews the epidemiology， pathogenesis， surveillance and prevention of NAFLD-related HCC， which lays a foundation for understanding the current situation and prevention of NAFLD-related HCC.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Hepatocellular carcinoma Molecular mechanisms Progression of disease

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.041

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）因在全球迅速地增长，变得越来越普遍，全球成年人群中NAFLD患病率占25%～30%[1]，NAFLD逐渐成了全世界慢性肝病的最常见病因。该疾病的范围包括单纯性脂肪变性（steatosis simplex，SS）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），病程中的肝脏炎症和纤维化加剧可导致罹患肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）风险增加。与NAFLD相关的全球HCC发病率预计将从2016年的47%增加到2030年的130%，NAFLD相关HCC发病机制是多因素的随着NAFLD患病数的增多，NAFLD相关HCC患病数也不断增多[2]。近年来，NAFLD相关HCC流行病学、发病机制、监测及预防等方面取得了一定的进展。因此，本文对NAFLD导致HCC的流行病学、发病机制、监测及预防做进一步的总结。

1 NAFLD相关HCC流行病学

NAFLD是目前最常见的慢性肝病之一，据估计，到2027年美国、日本和欧盟5国（英国、法国、德国、意大利和西班牙）NASH的患病人数将达到1 800万[3]。在中国进行的一项涉及2 054 554例的392项研究的荟萃分析显示，因生活方式的巨大变化，NAFLD的患病率在年轻人群中迅速增长，中国NAFLD患病率为29.2%，其中中年男性患病率为32.9%，由于NAFLD的迅速增加，中国人群可能具有更高的NAFLD遗传易感性[4]。

2020年，全球约有906 000例被诊断为肝癌，其中最常见的是HCC，HCC是全球癌症死亡的第三大原因，其5年生存率约为18%[5]。尽管病毒相关的HCC的发病率有所下降，但随着NAFLD患病率的增加，NAFLD相关HCC的发病率也随之增加[6]。众所周知，NAFLD相关HCC相对于其他病因的肝病（如：酒精相关性肝病、自身免疫性肝病等）来说，会在没有肝硬化的情况下发展[7]。Kanwal等[8]研究表明20%～30%的NAFLD和NASH相关HCC在没有肝硬化的情况下发展。Stine等[9]进行的一项包含19项研究、超过168 000例的荟萃分析报告表示：与其他肝病病因相比，在非肝硬化受试者中，NASH患者患HCC的风险较高。在Orci等[10]进行的一项纳入了18项研究，涉及470 404例患者的系统评价表明，在没有肝硬化阶段的NAFLD患者中，HCC每年每100人中发病0.03例[95%CI（0.01，0.07），I2=98%]，相反，在肝硬化患者中，HCC每年每100人中发病3.78例[95%CI（2.47，5.78），I2=77%]，这表明NAFLD伴有严重纤维化或肝硬化的患者发生HCC的风险最高。

2 NAFLD相关HCC发病机制

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗可过量产生游离脂肪酸（free fatty acid，FFA），FAA通过C-Jun N端激酶（C-Jun N -terminal kinases，C-JNK）激活肝细胞内在的凋亡途径，从而促进从单纯脂肪变性到NASH甚至晚期肝纤维化的发展[11]。胰岛素抵抗致使肝脏脂肪沉积，导致线粒体功能障碍和应激介质的刺激可产生反应性氧化应激（reactive oxygen species，ROS）、内质网（endothelial reticulum，ER）应激。ER应激反应和ROS或ER应激与ROS过量产生之间的串扰加剧了肝病向NASH和HCC的进展[12]。此外，胰岛素抵抗会引起高胰岛素血症，高胰岛素血症会增加胰岛素和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的表达，胰岛素和IGF-1分别与它们相应的受体结合，通过胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）触发信号级联反应，导致PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）分子通路的激活[13]，MAPK通路促进Wnt/β-连环蛋白信号通路（canonical Wnt/β-catenin pathway，Wnt/β-catenin）级联的激活，从而导致肝纤维化并促进肝癌发生[14]。

2.2 脂质代谢

在NAFLD发生发展过程中，脂肪因子表达模式的改变与肝脏恶性肿瘤存在因果关系。瘦素是一种促炎和促纤维化脂肪因子，当其过量时，会损害肝细胞中的胰岛素信号并激活不同的癌症相关通路导致HCC发生[15]。另外，肝脏脂肪变性中，FFA会通过细胞色素P-450 2E1表达增加而产生大量的氧化代谢产物，过量的氧化代谢产物会消耗肝脏中的谷胱甘肽和维生素E等天然抗氧化剂引起氧化应激等，最终导致肝细胞脂肪变性、细胞炎症、坏死和纤维化等一系列病理变化[16]。同时，脂质过氧化产物可使抑癌基因p53突变，从而导致肿瘤发生[17]。单链脂肪酸有利于肝脏代谢，并参与NAFLD的进展。

不仅如此，脂肪组织还是一种内分泌器官，能够产生和释放生物活性蛋白，称为“脂肪因子”，NALDH时脂肪因子表达模式的改变与肝脏恶性肿瘤存在因果关系。瘦素是一种促纤维化脂肪因子，当其过量时，会损害肝细胞中的胰岛素信号并激活不同的癌症相关通路导致HCC发生[18]。而其他脂肪因子的增加，如：血管生成素样蛋白（angiopoietin-like protein，ANGPTL）1、ANGPTL2、ANGPTL8、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）2、FGFs19、FGFs21、趋化蛋白和内脂素等，与NAFLD相关肝细胞肝癌的不良预后有关[19]。

2.3 遗传易感性

单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）是NAFLD-HCC发展的一个重要原因。Singal等[20]在涉及2 937例患者的9项研究中，发现patatin样磷脂酶结构域蛋白3（patatin-like phospholipase domain-containing3，PNPLA3）与肝硬化患者HCC风险增加相关[OR=1.40，95%CI（1.12，1.75）]，在亚组分析中，NASH或酒精相关性肝硬化患者显示HCC风险增加[OR=1.67，95%CI（1.27，2.21）]，并指出PNPLA3与纤维化严重程度相关[OR=1.32，95%CI（1.20，1.45）]。另外，基因突变也是导致HCC发生的原因。通过Pinyol等[21]分析125例NASH-HCC和5例NASH样本的小鼠模型，NASH-HCC的肿瘤突变分析结果显示TERT启动子、CTNNB1、TP53、ACVR2A是最常见的突变基因，NASH-HCC的ACVR2A突变率高于其他HCC病因（10% vs 3%，P<0.05）。Donati等[22]研究中表明rs641738编码的膜结合O-酰基转移酶结构域7（membrane bound O-acyltransferase domain containing 7，MBOAT7）基因突变与HCC的发生有关。

2.4 免疫失调

肝脏的损伤会刺激不同类型的免疫细胞向损伤部位募集，库普弗细胞（kupffer cells，KCs）的激活在NASH中是关键的，并且先于其他细胞的招募，有助于NASH的进展。FFA诱导的线粒体DNA释放，可触发KCs中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein3，NLRP3）炎症小体活化，导致促炎白介素细胞（interleukin，IL）-1β分泌对NASH的发生和进展发挥促炎作用[23]。肝脏巨噬细胞可以通过转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）激活静止肝星状细胞，并通过分泌IL-1和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）促进肌成纤维细胞的存活，从而促进纤维化[24]。巨噬细胞表面的MerTK蛋白质通过TGF-β诱导棕榈酸酯处理的肝细胞死亡，不仅可能加重肝纤维化，还可能加重NASH的组织损伤[25]。巨噬细胞还可释放制瘤素M（oncostatin-M，OSM）、IL-17A等，在没有潜在组织损伤的情况下，OSM过表达足以引发肝纤维化；IL-17A直接作用于几乎所有的肝脏和免疫细胞，显示出强大的促炎和纤维化作用[26]。Kang等[27]在NASH小鼠模型中发现CD8+T细胞和自然杀伤T细胞共同促进HCC的发展，此外，Kang等[27]指出NASH小鼠中的CD8+T细胞可通过破坏免疫监视来诱导肝细胞肝癌转化。Shalapour等[28]研究表明由NAFLD引起的肝脏慢性炎症环境可抑制CD8+T细胞的活化，从而扰乱免疫监视并促进HCC的形成。

2.5 肠道菌群紊乱

肠道菌群的代谢产物是调节NAFLD发病机制不可或缺的因素。Ponziani等[29]指出在NAFLD相关HCC患者中，肠道菌群与几种炎症细胞因子有关，如较高水平的IL-8和趋化因子C-C基元配体3，

这表明肠道菌群驱动的炎症可能会加剧NAFLD-HCC的进展。此外，肠道菌群可通过与免疫细胞的肝脏分区相互作用，在NAFLD-HCC的进展中起辅助因素的作用。Behary等[30]最近的一项研究表明，NAFLD-HCC患者的肠道菌群可以抑制CD8+T细胞的扩增，但增强IL-10调节性T细胞的扩增，促进HCC的发生和发展。肠道菌群衍生的乙醇是促进单纯性肝脂肪变性转化为NASH的重要因素之一，与肝脏脂肪变性患者相比，NASH患者肠道中的产生乙醇浓度较高。肠道菌群也参与胆汁酸代谢，具有将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的能力，在NAFLD中，由于相关细菌的丰度降低，使得这种转换能力减弱，结合胆汁酸水平的降低可以通过靶向氧化应激相关基因和脂肪酸合成相关基因来进一步减少牛磺酸的产生，并导致肝脏脂肪变性和炎症。另外，饮食富含高胆固醇的食物可以通过增加黏菌属、脱硫弧菌属、厌氧菌属和脱硫弧菌科的丰度，减少双歧杆菌和类杆菌的水平来推动NAFLD-HCC的形成[31]。

2.6 铁沉积

由于肝脏具有丰富的网状内皮系统，肝脏成为体内主要储存铁的场所，肝脏铁沉积过多可能导致肝脏受损。Hino等[32]在研究中指出：在NASH相关肝硬化患者中，HCC患者的肝铁沉积比非HCC患者发生更频繁，提示NASH相关肝硬化患者肝铁沉积与HCC发生有关。Sorrentino等[33]研究表明，与非NASH患者相比，NASH患者肝组织内的铁水平较高，证明了NAFLD患者的铁蛋白水平与肝纤维化程度相关，进而增加了HCC发病率。Sorrentino等[33]在涉及153例NASH相关肝硬化患者（其中51例患有HCC，102例未患HCC）的肝铁含量的回顾性研究中，进行条件logistic回归分析，结果显示HCC患者的铁沉积（校正总铁评分>0分）

比对照组更频繁，HCC患者的中位校正总铁评分显著高于对照组，发现肝细胞肝癌组中铁沉积显著高于102例无肝癌的NASH肝硬化患者，提示铁沉积是NAFLD相关HCC发病的危险因素之一。在Zhai等[34]研究中指出circIDE/miR-19b-3p/RBMS1轴通过促进铁死亡来抑制HCC进展，circIDE作为一种新型铁调节分子，通过海绵miR-1b-19p介导RBMS3表达，从而抑制HCC进展，此外，RBMS1抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的表达，随后诱导铁死亡并抑制HCC细胞的增殖。

3 NAFLD相关的HCC的监测

目前，对NAFLD患者的有效监测方面仍存在许多困难，仍然缺乏监测与NAFLD相关的HCC的有效方法。虽然NAFLD相关HCC的患病率远低于HBV或HCV相关HCC，但NAFLD的高患病率意味着NAFLD相关HCC筛查的成本和工作量大。其中超声是主要的监测检查，但超声对HCC的早期检测敏感度较差，且由于在NAFLD患者中肥胖者占大多数，在筛查HCC时通常超声显影较差。对于超声检查显影不佳的患者，或超声筛查检测到≥1 cm的实性结节，建议使用CT或MRI检查，MRI与CT诊断HCC具有相似的特异度，但MRI通常显示出更高的敏感度。超过30%的NAFLD相关HCC病例发生在非肝硬化NASH患者中，但这些患者发生HCC的总体风险相对较低，不建议对非肝硬化NAFLD患者进行肝细胞肝癌筛查监测。

4 NAFLD相关的HCC的预防

4.1 生活方式干预

健康的饮食和减重是绝大多数NAFLD患者治疗的基础。一项系统评价报告认为，坚持地中海饮食可能可以预防HCC的发展[35]。Polesel等[36]研究数据显示BMI≥30 kg/m2的患者较BMI<25 kg/m2的患者，HCC发生风险高近两倍。持续减肥可减少脂肪组织蓄积，提高外周胰岛素敏感性，可以减少NASH中肝损伤的驱动力[37]。在Baumeister等[38]进行的一项涉及超过450 000例的多国研究表明，每周进行至少2 h的剧烈运动可将HCC患病风险降低约50%，且不受潜在混杂因素的影响。体重减轻（7%～10%）可改善NASH患者的肝脏脂肪沉积、炎症，甚至可以帮助逆转肝脏纤维化[39]。对NAFLD患者来说，避免饮酒很重要，饮酒可能会对肝脏造成额外的伤害。Kimura等[40]在一项关于轻度饮酒习惯对301例活检证实的NAFLD患者的HCC发生影响的多变量分析中表示，对于晚期纤维化患者（F3-4），即使饮酒<20 g/d也可能会增加NAFLD 患者患HCC的风险，因此患有严重纤维化的NAFLD患者应戒除少量的常规饮酒。

4.2 药物

他汀类药物的给药与较低的HCC风险相关。在Pinyopornpanish等[41]进行的一项涉及1 072例患有肝硬化F3、F4期的NASH患者的回顾性研究表明，他汀类药物的使用与较低的HCC发病风险相关[HR=0.40，95%CI（0.24，0.67）]，并且呈剂量依赖性。在Lee等[42]进行的一项来自包含18 080例NAFLD患者资料的研究也显示，在调整潜在的混杂因素后，他汀类药物的使用与HCC的发生呈负相关[OR=0.29，95%CI（0.12，0.68）]。Islam等[43]进行的一项关于他汀类药物对HCC风险的影响的荟萃分析，共纳入24项研究，涉及59 073例HCC患者，与没有使用他汀类药物相比，使用他汀类药物可降低46%的HCC发展风险，可有助于指导未来的预防工作。

阿司匹林也可降低HCC风险。Simon等[44]的一项前瞻性队列研究显示，与非常规使用阿司匹林相比，每日使用阿司匹林与NASH[OR=0.68，95%CI（0.37，0.89）]和NAFLD患者纤维化[OR=0.54，95%CI（0.31，0.82）]的发生率显著降低有关。在基线F0-F2纤维化（n=317）的个体中，每年每3 692人中有86例在随访中发展为晚期纤维化。与非常规使用者相比，每日服用阿司匹林者发生晚期纤维化的风险显著降低[HR=0.63，95%CI（0.43，0.85）]。使用阿司匹林至少4年或更长时间的益处最大[HR=0.50，95%CI（0.35，0.73）]。研究表明每日使用阿司匹林与NAFLD和NASH的不太严重的组织学特征相关，并且随着时间的推移进展为晚期纤维化的风险较低。

5 总结与展望

HCC是最常见的原发性肝癌类型，在过去的十年中，NAFLD已成为HCC的重要危险因素，其发病率正在增加，更清楚地了解NAFLD相关HCC流行病学、发病机制、监测及预防显得尤为重要。对于NAFLD相关HCC来说一级预防是关键。如果能够在早期阶段检测到与NAFLD相关HCC的危险因素，则更多的患者将有机会接受治愈性治疗，改善预后，预防NAFLD相关HCC的发生。目前需要开展更多关于阻止NAFLD/NASH进展、NAFLD相关HCC治疗及预防的临床与基础研究，也是未来重要的研究方向。

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（收稿日期：2023-10-07） （本文编辑：白雅茹）