临床药师参与一例难治性支原体肺炎患儿治疗的药学实践

张文 崔建蓉

收稿日期：2023-02-22

作者简介：张文，主管药师，主要从事儿科临床药学研究。

*通信作者：崔建蓉，副主任药师，主要从事医院药学研究。

摘要：目的 探讨临床药师在难治性支原体肺炎（RMPP）患儿临床治疗中发挥的作用。方法 临床药师通过参与1例难治性支原体肺炎患儿临床诊疗过程，充分运用药学专业知识，结合相关指南及文献，对该患儿的治疗发挥了积极作用。结果 临床药师协助医师为患儿制定了合理的药物治疗方案，并进行了药学监护，最终患儿预后良好。结论 临床药师参与临床诊疗，可从药学角度发挥优势，提升患者治疗的安全性和有效性。

关键词：临床药师；难治性支原体肺炎；儿童；药学监护 ；安全性

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2024）02-0115-06

Pharmaceutical Practice for a Case of Refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in the Treatment of a Child by Clinical Pharmacists

Zhang Wen ，   Cui Jian-rong

（Chengdu Seventh Peoples Hospital，   Chengdu   610200）

Abstract： Objective This research investigates the function of clinical pharmacists in the clinical treatment of pediatric patients suffering from refractory mycoplasma pneumonia （RMPP）. Methods The clinical pharmacists participated in the treatment of one child with RMPP， made full use of pharmaceutical knowledge and based on relevant guidelines and literature， played a positive role in the treatment of the child. Results The clinical pharmacists provided pharmacological care after helping the clinician create a sensible medication schedule for the kid. As a result， the child was cured. Conclusion The clinical pharmacist participating in clinical diagnosis and treatment activities can give full play to their strengths from the perspective of pharmacy， and improve the safety and effectiveness of patients' treatment.

Key words： clinical pharmacist;   refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia;   children;   pharmaceutical care;   safety

难治性支原体肺炎（RMPP）是儿童急性呼吸系统疾病的危重疾病之一，表现为使用大环内酯类抗菌药物规范治疗1周，病情无好转甚至临床症状加重，持续高热，肺部影像学进一步加重，部分出现肺外多系统并发症等 [1]。近年来其发病率呈逐年上升趋势[2]。RMPP早期不易识别，病情进展迅速，治疗难度大，严重威胁患儿生命安全，但目前国内外关于其诊疗方案尚缺乏统一意见。本文临床药师通过参与1例RMPP患儿抗感染诊疗过程，协助医师制定了个体化的用药方案，保障了患儿用药安全。

1 病例资料

患儿，男，6岁6月，体重20 kg。因“发热7 d，咳嗽4 d”于2022年6月17日入院。入院前7 d，患儿无明显诱因出现发热，最高体温40 ℃，热峰每日3～4次，伴畏寒和寒战。外院就诊予以口服阿莫西林和柴黄颗粒治疗后无明显好转，体温波动39～40 ℃，予以口服退热药可降至正常。入院前4 d，患儿出现咳嗽，初为单声咳嗽，逐渐加重为阵发性串咳，无痰，以刺激性干咳为主，5～6声/次，早晚加重，咳嗽后面部憋红，咳嗽后有阵阵恶心。遂于我院门诊就诊，予以“头孢妥仑匹酯、阿奇霉素片和盐酸丙卡特罗片（具体剂量不详）”等治疗后，发热及咳嗽无明显好转，为求进一步治疗收入我院。患儿自发病以来，精神饮食欠佳。入院时患儿呼吸稍促，精神欠佳，口唇微绀，无头晕、头痛，无呕吐，无腹胀及腹痛，无眼红、唇红，无唇皲裂和杨梅舌等。测量体温38.5 ℃，脉搏每分钟121次，呼吸每分钟30次，三凹征阴性，皮肤弹性可，未见皮疹。听诊右肺呼吸音稍降低，未闻及湿啰音，心腹及神经系统查体无特殊，肢端无肿胀、脱屑。辅助检查：门诊血清肺炎支原体MP-IgM阳性，滴度1：320，血常规示白细胞（WBC）19.61×109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）87.9%；C反应蛋白（CRP）49 mg/L。胸片显示右肺中下叶可见实变。否认食物药物过敏史，否认肝炎、结核或其他传染病史，按卡接种疫苗。入院诊断：重症肺炎，支原体感染。

2 治疗经过

入院第1 d，予以注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠1 g ivgtt Q 8 h联合阿奇霉素片0.2 g po Qd抗感染治疗，盐酸溴己新片化痰，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液雾化和吸氧补液等对症支持治疗。第2 d，患儿夜间仍有发热，最高体温38.4 ℃，仍阵阵咳嗽。完善结核菌素（PPD）皮试48 h阴性，呼吸道病毒七项抗原检测试验阴性，体液及细胞免疫正常，真菌G试验阴性。第4 d，患儿仍发热，最高38.6 ℃，气促，精神萎靡，咳嗽较前频繁，有痰，不易咳出，右肺呼吸音明显降低。复查血常规显示WBC 22.61×109/L，NEUT% 74.9%；CRP 45mg/L，降钙素原（PCT）1.69  ng/mL。肝肾功能正常。辅助检查：72 hPPD试验阴性。胸部CT显示：（1）右肺中叶及部分下叶不张，右肺下叶散在感染灶；（2）右肺门淋巴结增大；（3）胸腔少量积液。症状较前无明显改善，遂停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，升级为注射美罗培南0.4 g ivgtt Q 8 h抗感染治疗，加注射甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt Qd抗炎治疗，静脉注射人免疫球蛋白20 g ivgtt Qd调节免疫，考虑患儿院外曾使用阿奇霉素4 d，予以停用。第5 d，患儿未再发热，呼吸平稳，精神反应快，仍反复咳嗽，呈阵发性非痉挛性咳嗽，有痰不易咳出。继续美罗培南抗感染和甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎治疗，停止静脉注射人免疫球蛋白。第7 d，患儿再次发热，热峰39 ℃。行支气管镜治疗。纤维支气管镜结果显示：（1）支气管黏膜炎症；（2）右下叶基底段可见痰栓。补充诊断：难治性支原体感染，继续阿奇霉素片0.2 g Qd口服治疗。第9 d，患儿仍发热，咳嗽。复查血常规WBC13.86×109/L，NEUT% 69.70%；CRP 66.27 mg/L。血培养无菌生长，肺泡灌洗液查肺炎支原体 DNA：阳性。请药师会诊调整治疗方案，药师建议停用阿奇霉素、美罗培南，加用盐酸左氧氟沙星注射液0.2 g ivgtt Qd抗感染治疗，疗程10 d，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量维持，医师采纳。第13 d，患儿未再发热，咳嗽较前好转，呼吸平稳。支原体快速培养结果为泛耐药支原体，对大环内酯类和喹诺酮类抗生素耐药，对交沙霉素、多西环素和米诺环素敏感。考虑到左氧氟沙星体外耐药但体内可能有效，未予调整，停用甲泼尼龙琥珀酸钠。第14 d，复查肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）370 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 449 U/L，碱性磷酸酶（ALP）200 U/L。D-二聚体、电解质和心肌酶未见明显异常。患儿再次复查支原体快速培养，仍提示为泛耐药支原体感染，仅对多西环素和米诺环素敏感。胸部CT提示病灶吸收不明显。补充诊断：肝功能异常。医师再次向药师咨询用药方案，药师建议可再行纤支镜治疗，调整抗菌药物为盐酸米诺环素片首剂80 mg，维持40 mg po Q12 h，加用注射用复方甘草酸苷80 mg ivgtt Qd保肝治疗，医师采纳并执行。 第16 d，患儿体温维持稳定，偶尔咳嗽。复查胸部CT显示右肺中下叶散在感染灶，内侧基底段部分肺实变不张，较前症状均减轻和吸收。第19 d，患儿无咳嗽、无发热和双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。复查血常规显示CRP正常，肝功能指标ALT 122 U/L和AST 71 U/L仍为异常，病情稳定准予出院，继续复方甘草酸苷胶囊25 mg Tid口服3 d治疗。出院1月后门诊随访，患儿无咳嗽、无发热、双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，未闻及痰鸣。咽拭子标本肺炎支原体核酸检测和快速培养均阴性。

3 治疗方案分析及用药监护

3.1 该患儿抗肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染方案的选择

抗肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染是儿童社区获得性肺炎（Community acquired pneumonia， CAP）的常见病原菌之一，是没有细胞壁结构的病原微生物，仅对作用于蛋白质和DNA合成的药物如大环内酯、四环素和喹诺酮类药物敏感。大环内酯类是治疗儿童重症肺炎支原体肺炎（MPP）的首选药物。而近年来在临床上，大环内酯类药物治疗MPP的失败病例越来越多，诊断为RMPP，与大环内酯类耐药肺炎支原体（macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）菌株迅速增加有关[3-4]。根据《儿童肺炎支原体肺炎诊治中国专家共识》，四环素类和氟喹诺酮类药物仍然保持着对MP强大的抑菌活性与临床疗效[5]。其中氟喹诺酮类药物用于治疗儿童耐药菌感染越来越被临床所接受。专家提出，儿童不应当完全禁用氟喹诺酮类药物。《Pediatric&Neonatal Dosage Handbook》《马丁代尔药物大典》（原著第37版）《英国国家处方集》（儿童版）等国外权威书籍，均有儿童使用喹诺酮类药物的推荐。为规范喹诺酮类药物在儿童中的应用，2017年12月广东省药学会率先发布了《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》。其中环丙沙星在氟喹诺酮类药物中导致肌肉骨骼不良事件的发生率最低。但药师认为环丙沙星虽对MP感染效果较好，但MPP常合并细菌感染，患儿为学龄前期，CAP常见致病菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主。环丙沙星对肺炎链球菌抗菌活性，肺组织穿透性和吞噬细胞内浓度均不如呼吸喹诺酮类药物，因此暂不考虑。2011年儿科感染病学会和美国感染病学会联合制定的首个美国婴儿及＞3个月儿童的社区获得性肺炎处理指南推荐[6]，对于住院患儿出现MP感染时，首选阿奇霉素，对于不能耐受大环内酯类的年龄≥6个月的儿童也可选择左氧氟沙星作为替代药物。uptodate临床顾问（即基于循证医学原则的临床决策支持系统）推荐，对于确诊或疑诊RMPP感染，建议使用四环素类药物如四环素、多西环素或氟喹诺酮类如左氧氟沙星（推荐剂量≥5岁，一次10 mg/kg，一日1次，最大日剂量750 mg，持续10 d）。杨梅等[7]报道了一例RMPP患儿，使用莫西沙星抗MP治疗，预后良好。Bradley等[8]的研究显示，对应用左氧氟沙星的患儿进行5年的长期随访，结果显示其致软骨损伤并不常见，而且是可逆的。刘丽梅等[9]进行左氧氟沙星儿童给药预后的系统评价研究发现，骨关节发育不良发生率较低，且多数患儿不良反应可逐渐缓解。综上，药师认为左氧氟沙星或莫西沙星适当剂量与疗程用于儿童RMPP治疗是可以接受的。

结合本例患儿分析，该患儿经阿奇霉素治疗＞7 d（院外3 d），经验性治疗覆盖了儿童社区获得性肺炎的常见细菌，同时已加用甲泼尼龙琥珀酸钠、静注人免疫球蛋白，并且行电子气管镜检查和治疗，提示临床征象仍较重，体温反复波动，符合RMPP的诊断标准。文献报道，对于RMPP，MP感染具有一定的自限性，轻症患者因阿奇霉素肺组织浓度高，且具有免疫调节作用，继续使用可能有效。但重症患者可能合并出现严重并发症需考虑替代治疗。该患儿诊断RMPP后，继续使用阿奇霉素治疗2 d，临床诊断未见好转，CRP明显升高，考虑大环内酯类耐药难治性支原体肺炎。因此药师建议可给予循证证据更多的盐酸左氧氟沙星注射液抗感染治疗，推荐剂量每次10 mg/kg Qd，嘱医师使用前需告知家长用药风险，签署知情同意书。

患儿入院第13 d和14 d支原体培养结果反复提示泛耐药支原体感染，仅对米诺环素和多西环素敏感。医师咨询药师，该患儿是否需调整治疗方案？如何选择？因患儿年龄小于8岁，安全性如何？

3.2 米诺环素用于该RMPP患儿治疗的必要性、有效性与安全性评估

查阅文献，临床上肺炎支原体对喹诺酮类耐药的病例罕有报道[10]，但国内外已有用喹诺酮类体外诱导肺炎支原体耐药成功的案例。结合患儿胸部CT，继续使用左氧氟沙星可能效果欠佳。且目前患儿出现了肝功能损伤，可能为MP感染引起消化系统受累所致，同时也不排除与左氧氟沙星相关。RMPP病情进展快，病情易迁延不愈，可能会累及其他系统组织，引发多器官功能障碍。权衡利弊下，药师认为可根据培养结果换用四环素类药物继续治疗。

四环素类药物常用品种有多西环素、米诺环素以及替加环素，而用于儿童RMPP感染在临床上相对较少。2015版中国香港儿童社区获得性肺炎管理实践建议提出[11]，如果MPP儿童对大环内酯治疗无效，同时应考虑RMPP，推荐多西环素治疗，同时左氧氟沙星也可用于替代治疗8岁以下RMPP儿童。但我院现无多西环素相关制剂，因此暂不考虑。米诺环素与其他四环素相比，口服吸收迅速，抗菌活性更强，亲脂性高，更容易渗透入肺组织。2004年日本批准米诺环素颗粒可用于8岁以上对大环内酯类抗菌药物治疗无效或无法使用的MP感染患儿。2013年Kawai等[12]报道，对于RMPP儿童应用米诺环素的临床疗效优于妥舒沙星及大环内酯类药物，并建议将米诺环素作为8岁以上儿童MP感染的首选药物。2017年Ishiguro等[13]通过前瞻性、多中心的观察性研究评估了阿奇霉素、米诺环素和托舒沙星对RMPP肺炎患儿的疗效，结果米诺环素和托舒沙星均显示出良好的抗MRMP活性。与使用大环内酯类药物治疗患者发热持续时间相比，米诺环素缩短了MRMP肺炎患儿发热持续时间。韩国儿童呼吸道感染性疾病权威部门发布的指南建议，在高度怀疑MP耐药株感染引起的MPP或MP感染患儿，如果应用大环内酯类抗生素治疗48 h后仍发热时，可用米诺环素或妥舒沙星来代替[14]。而国内也有相关文献报道[15-16]，米诺环素对儿童MRMP感染疗效显著，值得临床推广应用。而替加环素用于MRMP感染仅限于成人的个案报道[17]。综上，药师认为米诺环素用于治疗儿童MRMP感染是有效的。

据米诺环素说明书所示，米诺环素常见的不良反应临床表现是多方面的，主要有消化道反应、二重感染、光敏反应以及中枢神经系统反应（如眩晕、耳鸣和共济失调等）、影响牙齿和骨骼的发育等。其中，最易发生的不良反应为前庭反应，停药后可恢复。本例患者为儿童，服用米诺环素影响最为长远的是牙齿永久性变色，牙釉质发育不良；抑制骨骼的发育生长，造成暂时性的生长障碍，研究报道，当停药时，生长受限可以恢复。那对于牙齿的永久性损害是否也可以避免呢？有文献报道，其牙着色程度与服用药物剂量、疗程是成正比的。那是否可以通过调整米诺环素剂量与疗程，在保证疗效的同时，减少或避免牙齿损害呢？Cascio等[18]对8岁以下服用了米诺环素（2.5 mg/kg Q12 h，疗程3周）的41例患儿进行随访，暴露与评估的中位时间间隔为7.2（5.8～8.7）年，结果显示牙体染色及缺损的发生率与空白对照组相比无显著差异。日本一项研究发现，125例年龄在0～15岁大环内酯类耐药MP肺炎儿童给予米诺环素（4 mg/kg Q12 h），平均用药5 d，近90%的患儿在48 h内出现退热及其他临床症状改善，并且未见复发[19]。此外，国内也有相关研究报道，曾娜等[20]对米诺环素用于治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的安全性进行了研究，其中33例小于8岁患儿给予米诺环素胶囊治疗，单次最低剂量为0.9 mg/kg，最高剂量为3 mg/kg，Qd或Q12 h给药，用药疗程为2～17 d，疗程中位数为12，随访半年，患儿均未发生明显的皮肤色素沉着、牙齿变色、牙釉质发育不全和肝肾功能损害等情况。同时，根据日本肺炎支原体肺炎治疗指导原则2014版指示[21]，米诺环素口服或静脉用于RMPP患儿，每日剂量2～4 mg/kg，Q12 h，治疗疗程7～14 d，是可以被推荐的。对于严重MRMP病例，可使用米诺环素（首剂4 mg/kg，随后2 mg/kg Q12 h维持，最大不超过100 mg/d）治疗。

药师综合以上文献分析，米诺环素适当剂量（日剂量≤4 mg/kg，≤100 mg/d），短疗程（5～7 d）用于8岁以下患儿可能是安全的。因此建议与患儿家长充分沟通，签署知情同意书后，给予该患儿米诺环素首剂4 mg/kg，维持剂量2 mg/kg Q12 h治疗，预计疗程5～7 d，根据患儿病情及时调整。

3.3 药学监护

使用左氧氟沙星和米诺环素期间需密切监护患儿呼吸、心率、体温、咳嗽咳痰、精神状态、三凹征、纳食和皮肤等情况，定期复查胸部CT，评估抗感染疗效。在患儿治疗过程中，药师重点关注患儿用药的安全性，告知护士需缓慢输注左氧氟沙星，滴注浓度应为5 mg/mL，时间不少于60 min，输注时不必常规避光，但要避免药液受日光暴晒。口服米诺环素期间，严格固定时间给药，每12 h一次。治疗过程中，嘱患儿多饮水，注意口腔卫生，与乳制品、铁剂和钙片合用时，需间隔1～2 h服用。患儿服药期间应避免阳光和紫外线照射，重点关注是否出现中枢神经系统反应如耳鸣、头晕、头昏、眩晕和呕吐等，依照遗嘱定期复查患儿肝肾功能。患儿入院第19 d，临床症状明显好转，肝功能有所好转但仍异常，肾功能无异常，病情稳定准予出院。药师告知患儿家长，继续口服复方甘草酸苷片，每次1片，每日3次，维持治疗3 d。治疗期间未见药物相关的不良反应的发生，但仍需长期阶段性随访，关注患儿牙齿整齐度、色泽及骨骼生长发育情况。

出院后半年，药师对患儿家属进行电话随访。患儿未出现牙齿、口腔部位染色及骨骼发育迟缓等不适。

4讨论

本例患儿小于8岁，为难治性支原体肺炎感染，药师协助医师调整了抗MP感染治疗方案，从治疗药物的选择到剂量、疗程的确定，保证了患儿药物治疗的有效性和安全性。目前在亚洲国家，MP感染患儿的耐药率明显高于欧美，中国MP感染患儿的耐药率更是高达90%以上，且呈逐年上升趋势[22]，大环内酯类药物耐药率也在逐年增加。喹诺酮类和四环素类药物在国外RMPP患儿使用是被推荐的。但在国内，喹诺酮和四环素类药物在儿童中使用临床经验相对不足，这就要求临床药师要充分查阅文献，结合患儿生理、病理特点以及各类抗菌药物特性，协助医生安全有效用药。需要注意的是，本案例中左氧氟沙星和米诺环素抗儿童MP治疗虽有相关文献支撑，有可供参考的用法用量，在合理的用法用量下使用，风险较小。但仍是超说明书禁忌证用药，需充分与患儿家属进行沟通，告知治疗的获益与风险，签署知情同意书备案后方可使用。

参 考 文 献

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