《人用重组单克隆抗体制品生产通用技术要求》编制说明

成殷，工程师，上海药品审批核查中心生物药品部副部长，国家药品注册（药学）检查组长、国家GMP检查员，主要从事生物制品的上市后检查、药品注册核查、上市后药学变更等工作，拥有十多年的药品生产质量管理和检查经验。曾参与国家药监局对相关前沿创新药物法规指南的编撰修订，参与GMP检查指南（第二版）无菌制剂（含细胞治疗产品）的审稿等工作。

2019年11月，上海药品审评核查中心联合上海医药行业协会共同制定的团体标准《人用重组单克隆抗体制品生产通用技术要求》（T/SHPPA005-2019）在全国团体标准信息平台和上海市团体标准信息平台同时发布，本标准起草过程邀请了多位行业内知名专家参与，参考国际先进管理经验，组织勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司、上海君实生物工程有限公司等在内的近10家上海单抗生产标杆企业从自身的需求和经验出发，在结合国内实际研发及生产情况的基础上，经过多次讨论和修订最终形成。本标准旨在填补单抗类药品监管空白，规范市场行为，提高产品质量和服务水平，提升上海企业的核心竞争力，促进本市单抗行业的高质量发展。

1编制背景

21世纪以来，抗体药物发展迅猛，市场规模超过千亿美元，中国在抗体药物的研发大军中处于全球第二的位置，上海也处于国内抗体药物发展的领先地位。由于单抗产品具有质量属性复杂、生产周期长且涉及的环节较多、工艺技术要求较高、生产过程中要大量运用新技术（如一次性生产技术）等特点，这对单抗类药品生产企业的研发和生产能力提出了很高的要求，同时也对单抗类药品的监管带来了巨大的挑战。

2019年以前，国内外针对单抗类药品生产的法律法规都是一些针对生物制品具体生产工序的零散要求，如生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定、蛋白类工艺验证、来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价等，尚无针对单抗类药品生产的质量管理规范，行业缺乏具有可操作性的指导文件。因此，有必要将国内外单抗类药品的法律法规加以整合，并在此基础上结合产品的特点，对一些关键生产工序提出一些更加具体的要求，进而推动单抗类药品企业的技术进步，提升上海企业的核心竞争力，促进本市单抗行业的高质量发展。

2主要技术内容

本标准参考了国内外如ICH、FDA、PDA相关法规和指南等技术要求，适用于单抗类药品商业化生产全过程，包括传统的单克隆抗体（鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体等）及基于抗体结构的融合蛋白等产品，从人员、厂房与设备、物料管理、生产与质量控制、质量管理等多个方面，结合单抗类药品生物大分子的特殊属性（如单抗制品高级结构与其功能有高度关联性，纯化与制剂过程中的缓冲溶液类型、pH值、盐离子类型及浓度、表面活性剂、糖类及其他保护剂等可能影响抗体的稳定性等特点），重点关注抗体产品的工艺特性、过程控制、生产能力和质量属性，对国内外的法律法规进行整合，识别了单抗类药品生产过程中的风险，并有针对性地对一些关键生产工序提出相应的生产质量管理要求。

3标准亮点

3.1创新产品检查指南模式，填补抗体产品检查标准空白

2019年前，我国的GMP附录中有针对无菌药品、生物制品、血液制品等的相关附录，上述附录都是针对一个大类品种而不是其中细分类的特定品种，本团体标准针对的是人用重组单克隆抗体制品，这也是一个创新模式。本标准针对单抗类药品生产热点问题，通过广泛讨论全面识别了单抗类药品生产全过程中的风险点，并提出有针对性的相应生产通用技术要求，为单抗类药品生产企业提供了具有可操作性的标准，在提高行业生产能力的同时，也大大提高监管机构的监管效率，填补了国内单抗类药品生产和监管领域的空白。后续在本标准的基础上，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心也参考该品种监管模式于2023年5月出台了《抗体类药物现场检查指南》。

3.2首次探索团体标准模式

团体标准是一种新型标准形式，它由行业协会或联合会等团体制定，旨在满足市场需求和行业发展的需要。与传统的国家标准和行业标准相比，团体标准更加灵活，能够及时适应市场变化和行业发展的需要，填补监管空白，促进产业升级和转型升级。上海药品审评核查中心成立以来积极开展药品监管科学研究，2019年提出“强化标准引领、支撑政府监管”的理念，与行业协会共同探讨，首次探索以团体标准的方式解决行业及监管困扰。本标准制定期间邀请行业内的知名专家参与，聚焦业内热点问题，从规范行业发展、提升发展质量出发，为企业提供具有可操作性的指导文件。

3.3以标准引领，助力企业启航出海

本标准首批执行单位之一的上海复宏汉霖生物制药有限公司的曲妥珠单抗在2020年获得EMA批准，成为中国首个获欧盟批准上市的生物类似药，从“紧跟原研”到在临床使用等诸多领域实现了“弯道超越”。2023年，同为本标准首批执行单位之一的上海君实生物医药科技股份有限公司的瑞普利单抗成为FDA首个批准用以治疗鼻咽癌的药物，同年，广州百济神州生物制药有限公司[原持有人为百济神州（上海）生物科技有限公司]的替雷利珠单抗也被EMA批准上市。

3.4为《人用重组单克隆抗体制品的检查与实践》丛书出版打下基础

2020年，在本标准2019年版的基础上，上海药品审评核查中心生物药品部结合监管和检查工作实践，加入了检查中发现的部分缺陷作为实例分析内容，并增加工艺简介内容，由此形成了检查员培训教材，成功组织了长三角地区第一期药品检查员精品专题培训班。2021年，在培训教材的基础上，参考国外相关法规和检查指南，上海药品审评核查中心和上海药检院多位检查员共同起草并出版了《人用重组单克隆抗体制品的检查与实践》，从药品生产质量管理规范的六大系统详细阐述了单抗产品的检查要点与实施原则。目前该书已成为各级药品监管部门、药品检查机构及相关单位人员的参考书。

4实施意义

本标准的实施意义：一是从管理的角度，探索了以品种为主线的监管模式，进一步细化抗体类产品的检查标准，规范了相关执行单位的生产和质量管理要求，最终实现资源的共享、管理的统一。二是从行业的角度，助力本市单抗类药品行业的整体技术水平提升，有助于其走向国际化。三是从社会效益的角度，可加速更多的单抗类药品上市，促使药品降价，让患者获益。