药物临床试验申办者质量管理体系建设指南

（2023-09-15发布2023-10-15实施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。

本文件由上海药品审评核查中心提出。

本文件由上海市医药质量协会归口。

本文件起草单住：上海药品审评核查中心、辉瑞（中国）研究开发有限公司、礼来苏州制药有限公司上海分公司、阿斯利康全球研发中国中心、上海君实生物医药科技股份有限公司、上海市医药质量协会。

本文件主要起草人：张景辰、陈一飞、李刚、龚瑛、林珏、张萍、李建平、张静、卓阳、罗嵇宁、王佳静、董文彬、徐瑛、孙搏、赵真、牵帅、张皖晋、涂勇。

本文件首批承诺执行单位：辉瑞（中国）研究开发有限公司、礼来苏州制药有限公司上海分会司、阿斯利康全球研发中国中心、和记黄埔医药（上海）有限公司、上海君实生物医药科技股份有限公司、上海先祥医药科技有限公司。

引言

申办者质量管理主体责任的落实对确保药物临床试验质量有着决定性作用，良好的药物临床试验质量管理体系有助于申办者深入落实《药物临床试验质量管理规范》的要求，更好履行主体责任，基于风险进行质量管理，并积极应对药品研发新品种、新技术、新业态等挑战，确保临床试验过程规范、结果科学可靠，保障受试者的权益和安全。

本文件提出了药物临床试验申办者质量管理体系的建设指南，可指导和帮助申办者建立和完善药物临床试验质量管理体系，保证药物临床试验质量，加速药物上市进程。

1范围

本文件提供了药物临床试验申办者质量管理体系的建设指南。

本文件适用于以药品注册为目的所开展的药物临床试验的申办者质量管理体系建设。

2规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

CB/T 19000质量管理体系基础和术语

3术语和定义

CB/T19000界定的以及下列术语和定义适用于本文件。

3.1药物临床试验申办者sponsor

负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或者机构。

3.2药物临床试验质量quality of drug clinical trials

药物临床试验能够保护受试者权益和安全、保障试验过程规范性、回答研究问题并支持药物评价决策的程度。

3.3质量问题quality issue

对监管法规和（或）程序文件的违背或缺陷，可对受试者安全和权益、数据完整性和（或）科学严谨性、监管依从性、申办者信誉造成负面影响的事件。

4药物临床试验申办者质量管理体系建设指南

4.1方针

4.1.1质量方针

宜根据《药物临床试验质量管理规范》《赫尔辛基宣言》等要求和研发策略、发展方向制定质量方针。

4.1.2质量目标

4.1.2.1质量目标是指组织为达到质量管理要求和持续改进质量管理体系有效性的承诺，将质量方针转化为可衡量的质量管理活动。

4.1.2.2可依据质量方针制定质量目标；通常针对组织内的职能和层次分别规定质量目标，可包括中长期、短期质量目标，以帮助组织有目的地、合理地分配和利用资源。

4.1.2.3药物临床试验以药物特征为基础，通过质量源于设计和风险管理，将保证药物临床试验质量，防止发生重要错误，生成可靠的研究结果作为首要质量目标。

4.1.2.4申办者制定质量目标可包括方案违背上报的及时性及准确性、不良事件/严重不良事件处理和报告的及时率等。

4.1.3管理承诺

4.1.3.1最高管理者宜通过质量方针与质量目标阐述组织关于质量的目标和方向，提供适当的资源和培训使每个员工都能够理解质量如何适用于自身及相关方，给予支持并确保质量管理在组织内的实施。

4.1.3.2最高管理者宜确保在组织内建立并实施适当的沟通流程，提倡奖励积极主动减降低质量风险的行为。各级领导建立统一的宗旨和方向，并且创造全员积极参与的环境，以实现组织的质量目标。沟通流程可确保信息传达有效和及时，保证组织内人员均有及时汇报质量问题的适当途径。

4.1.3.3组织宜建立持续改进的机制，根据内外部环境调整质量方针和质量目标。最高管理者宜对持续改进做出承诺。

4.2组织和制度

4.2.1总则

4.2.1.1宜建立涵盖临床试验全过程的质量管理体系，包括试验设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。临床试验质量保证和质量控制的方法宜与临床试验内在的风险和所采集信息的重要性相符。

4.2.1.2宜通过有效运行、持续改进的质量管理体系，将质量源于设计和风险管理等研究项目层面的质量活动融入组织的质量管理体系，提高申办者处理药物临床开发复杂问题的能力，以保障受试者安全和数据可靠性，满足过程合规和结果评价要求。

4.2.2组织与团队

影响组织与人员的重要因素如下：

a）积极评估实现质量管理所需的资源。

b）做出决策并提供满足质量体系持续有效性的适当资源。

c）最高管理者对质量体系的管理负责，通过管理回顾确保质量体系的持续有效，建立质量管理团队。

d）药物临床试验的研究和管理团队：指导和监督临床试验实施，团队内职责划分是质量管理的重要基础，明确人员的资质与培训要求、岗位职责与操作要求；可通过质量控制措施确保试验实施符合方案要求；通过预先设定的流程保证研究和管理团队内部的及时有效沟通。

e）质量保证团队：申办者设立质量保证团队，在临床试验中基于风险建立有计划的系统性措施，以保证临床试验的实施和数据的生成、记录和报告均遵守试验方案和相关法律法规。质量保证团队独立于试验的研究和管理团队。

f）质量管理团队：申办者设立与组织相匹配的质量管理人员或部门，通过质量管理活动的规划和实施，向业务部门提供支持和指导，保障质量管理体系的持续有效性和持续改进性。申办者基于自身组织架构设置，以适当的形式保证质量管理团队的履职独立性。质量管理团队宜独立于试验的研究和管理团队。

4.2.3制度与文件

4.2.3.1制定与流程相匹配的管理文件，文件的内容符合法规要求、具有可操作性、清晰、简洁；可包括不同层级的文件，如制度、标准操作流程、指导性文件、模板、工作辅助文件等。

4.2.3.2对涉及跨部门的流程，由相关部门共同制定程序文件。

4.2.3.3程序文件宜由各管理层进行审阅和批准。

4.3质量问题管理

4.3.1人员和职责

质量管理团队、药物临床试验的研究和管理团队分别负责组织范围和试验项目的质量问题管理，质量问题管理包括质量问题信息的收集汇总、鉴别、分类、根本原因分析、上报和通知。

质量管理团队负责监督纠正和预防措施的实施和有效性分析，并对质量问题的趋势进行分析和管理。

4.3.2质量问题管理制度和文件

宜建立集中、跨部门的质量问题管理程序文件及所需的相关文件和记录文件。

4.3.3质量问题的识别和记录

质量问题的来源可包括监管部门的检查发现问题、质量保证部门发现问题，以及员工日常向质量部门交流的信息；质量管理团队、药物临床试验的研究和管理团队依据程序文件进行鉴别、分类、记录等管理。

4.3.4质量问题的上报和通知

根据质量问题级别、性质、范围、影响程度建立适当的上报途径与时限；并通过制定明确的程序文件促使适当级别管理层采取相应的行动并承担责任。

质量问题可由质量管理团队汇总、分析后，根据问题分类，通过预先设定的程序进行上报和通知，可能对数据可靠性或受试者安全产生严重影响的问题可根据严重程度上报至程序文件规定的相应等级的管理层。

4.3.5质量问题的分类和分析

质量管理团队、药物临床试验的研究和管理团队根据问题性质、严重程度、对申办者和项目影响程度等因素对质量问题进行分类；在需要时启动问题原因分析。

4.3.6纠正和预防措施

根据质量问题分类，在需要时对质量问题启动纠正和预防程序，以纠正已发生质量问题，并预防类似问题的再发生，包括：采取遏制措施防止事态恶化，降低质量问题的影响程度；通过全面调查进行根本原因分析，评估质量问题的影响，评估类似问题再次发生的可能性；制定清晰、完整、具体的纠正和预防措施，并明确责任和完成时间。

在需要时对纠正和预防措施进行完成后有效性检查，若未实现预期，则重新评估，并考虑是否需要就未解决的问题状态进行额外的上报沟通。

4.3.7质量问题趋势分析和管理

质量管理团队宜定期及需要时，对收集的质量问题进行趋势分析，并将分析结果上报至管理层，以早期探查或预测未来发生问题的可能性，为风险管理做准备，并指导质量管理的资源分配（如人员、成本、时间）。

4.4风险管理

4.4.1人员和职责

申办者根据自身组织架构明确部门（或团队），一般为质量管理团队，承担潜在质量风险的信息汇总和管理责任，协调相关部门（团队）进行风险评估、制定控制风险的措施计划，并追踪其实施过程与风险管理结果。

4.4.2管理层对风险管理的承诺与监督

4.4.2.1管理层承诺与监督是风险管理有效性的基础。管理层职责可体现在将质量风险管理与业务目标进行战略协调，将质量风险管理纳入组织流程，在沟通和日常工作中采用积极主动的、基于风险的方法，对风险管理进行资源配置，实施监督以确保质量风险管理计划有效执行。

4.4.2.2管理层的风险管理职责还包括解决升级的风险或问题，批准质量风险管理计划。

4.4.3风险管理制度和文件

申办者宜建立集中、跨部门的质量风险管理程序文件及所需的指导性文件和记录文件。

4.4.4风险识别

4.4.4.1可根据试验项目的关键质量因素，制定符合法规与监管要求、符合药物特征的试验项目的风险管理计划，以适合的识别方式进行风险评估，采取必要措施降低风险，在项目开展中持续进行相应的风险管理。

4.4.4.2可通过不同方法识别风险，包括：基于流程管理识别潜在重大流程违背的风险、以不同部门的职能角度发现风险、从质量信号中识别风险（如管理回顾、质量问题趋势分析等）、建立和维护风险库（可包括来源于监管部门、行业、受试者等相关方的外部信息）。

4.4.5风险评估

宜基于风险影响、发生可能性、可检测性对风险进行评估，确定风险重要程度，风险评估方法可以包括：定性分析、定量分析、定量评估和定性评估相结合。

4.4.6风险控制

风险控制措施宜包括：通过降低风险发生可能性、降低风险产生影响实现风险降低，增加风险可检测概率，也可根据评估直接接受风险而不采取控制措施。宜根据风险重要程度评估结果，进行分级管理，采取相应等级的控制措施。

4.4.7风险沟通

宜通过程序文件建立组织内部的风险沟通和报告机制，至少向风险管理计划的执行者、需要风险信息进行决策的管理人员、需要风险管理结果进行工作的人员进行风险沟通和报告。

宜通过适当的方式与重要利益相关方进行相关的风险沟通，例如研究者、供应商、第三方等。

4.4.8风险回顾

根据程序文件定期开展风险回顾，以保证风险管理流程始终处于更新、有效状态。

在重要流程变化、发生重要质量风险信号时应进行风险回顾，如质量问题、方案偏离、稽查，检查结果等。

风险回顾可能会更新风险的重要程度，增加新的识别风险，宜评估原有风险控制措施的有效性，并相应更新风险缓解措施。

4.5流程管理

4.5.1流程文件制定

4.5.1.1申办者可建立覆盖药物临床试验全过程的质量管理制度和程序文件。通过清晰的文件明确流程执行的要求，保证执行的一致性。

4.5.1.2申办者宜至少建立关于伦理与受试者保护、文件管理、试验设计、研究者与临床试验机构选择、方案/知情同意书/研究者手册修订、研究者沟通与管理、药物管理、生物样本管理、数据采集与管理、应急处置、安全性信息处理与报告、质量控制、质量保证、档案管理、人员培训与授权、第三方管理、合同管理、财务管理、知识管理、风险管理、质量问题管理等流程的程序性文件。

4.5.1.3程序文件内容符合其制定目的十分必要，可保证临床试验各个环节的可操作性；可使相关人员易于确定其角色和相关责任且在更广泛的流程中发挥应有的角色作用。

4.5.1.4流程图和其他业务流程管理工具有助于对流程的清晰表述和理解。可将单个过程流程按层级分为过程、子过程及活动，对应的文件层级可以设置为程序、管理规范、作业指导书及记录表单等。

4.5.2流程控制

当原有流程文件不再满足内外部环境要求时，宜及时进行恰当的修订，并经相应管理层审阅和批准。内外部环境可能包括：法规环境、监管要求、质量问题回顾、客户需求、知识管理与知识更新、组织内结构或人员变化、操作实践、风险管理需求等。

定期评估质量管理中发现问题或风险点的信息，以确定问题或风险是否可以通过流程再设计和程序文件的制定、修订、废止得到有效控制，并在需要时新增、修订或废止流程文件。

4.5.3文件管理

宜使用适当的构架和方法，使相关方能够及时知晓、获取最新程序文件；宜明确识别强制性程序文件和代表最佳实践的指导性文件。

4.6产品和（或）服务提供方管理

4.6.1职责

在药物临床试验中产品和（或）服务提供商包括合作产品开发的组织、承担全部或部分工作的合同研究组织、提供服务或物资的供应商等相关方。服务提供方通常包括药物仓储与配送、中心实验室、独立影像、生物样本分析、数据管理、统计分析、稽查等。

申办者可通过签订合同授权，将临床试验中的某些职责和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，监督合同研究组织承担的各项工作。合同或协议中未明确规定的工作和任务，其职责由申办者承担。

申办者以建立产品和（或）服务提供商管理团队或岗位，创建产品和（或）服务提供商清单并持续更新和维护。

4.6.2制度与文件

申办者宜建立程序文件规定产品和（或）服务提供商的选择、确定、职责约定、沟通交流、数据管理、质量监督、风险管理、再评估等流程，并明确应留存的记录文件。

4.6.3产品和（或）服务提供商评估

申办者宜按预设流程与选择标准，评估产品和（或）服务提供商及相关人员的能力、资质以及利益冲突、质量管理、信息安全等风险，并留存相关记录。

涉及计算机系统和电子数据的，宜评估计算机化系统的可靠性和合规性、原数据和数据转移的完整性和保留可靠性、数据转化的可见性；电子数据的整合、内容和结构宜有明确规定，以确保电子数据的完整性。

4.6.4合同与协议

参与各方就提供的资源、承担的职责、成果的输出、质量的管理、风险的交流等方面建立的共识，宜以合同形式达成协议。

合同或协议中可明确以下内容：

a）委托的具体工作以及相应的标准操作规程；

b）申办者有权确认被委托工作执行标准操作规程的情况；

c）对被委托方书面证实性材料的要求，被委托方需要提交给申办者的报告要求；

d）与受试者的损害赔偿措施相关的事项；

e）相关文件记录的维护方式；

f）质量管理的方式与要求；

g）风险管理与风险交流的方式与流程；

h）其他与委托工作有关的事项。

4.6.5交流与质量管理

临床试验期间，涉及产品和（或）服务提供方的质量管理宜形成记录，并及时与相关各方沟通，促使风险评估和质量持续改进。合作活动的记录和监督程度与活动的风险相匹配。各方宜定期监测和评估合作方绩效，并确定和实施任何必要的改进措施。

产品和（或）服务提供方相关人员对偏离试验方案、标准操作规程、相关法律法规要求的情况，宜及时与研究者和戚申办者沟通，并采取适当措施防止再次发生。

涉及产品和（或）服务提供方的质量保证和质量控制的重要因素如下：

a）产品和（或）服务提供方负责制定、实施和及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的标准操作规程，确保临床试验的实施、数据的产生、记录和报告均遵守试验方案、药物临床试验质量管理规范和相关法律法规的要求。

b）临床试验和实验室检测的全过程均严格按照质量管理标准操作规程进行。数据处理的每个阶段均有质量控制，以保证数据可靠、数据处理过程正确。

4.6.6再评估

宜监测和回顾分析产品和（或）服务提供方服务质量，并明确与交流需要改进的事项。

4.7持续改进

4.7.1监测和管理回顾

宜建立持续改进的机制，监测内外部因素，通过正式程序定期回顾分析质量管理系统的有效性和目标达成率。

监测因素宜包括：外部法规环境、开发环境与目标、科学与管理的创新等。回顾分析应包括：自我评估、包括监管检查的外部评估。监测与回顾结果应以文件记录、及时有效沟通，并上传到最高管理者，高级管理者宜对监测与回顾结果进行审阅，并对持续改进做出承诺。

4.7.2改进

创新、问题管理、监测与回顾结果、内外部环境变化等持续改进活动均可能会导致变更。申办者宜制定变更管理流程，设置评估、审阅、批准、实施变更的程序。宜通过流程管理，保证变更的沟通与传达。