生物工艺中一次性使用系统生产技术规范

（2021-01-06发布2021-02-08实施）

前言

本文件按照GB/T1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专刺。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。

本文件由上海药品审评核查中心提出。

本文件由上海医药行业协会归口。

本文件起草单位：上海药品审评核查中心、上海市食品药品包装材料测试所、上海乐纯生物技术有限公司、上海医药行业协会。

本文件主要起草人：李香玉、昊浩、张景辰、王冲、成殷、曹萌、刘芬、蔡荣、张芳芳、丁豪、秦孙星、杨雄、夷征宇、昊耀卫、朱蓓芬。

本文件为首次发布。

本文件首批执行单位：上海乐纯生物技术有限公司、上海泽润生物科技有限公司、科济生物医药（上海）有限公司、上海复宏汉霖生物医药有限公司、上海君实生物工程有限公司。

1范围

本文件规定了生物工艺中一次性使用系统生产及技术要求，包括储存系统、一次性无菌取样系统及一次性灌装系统等生产及技术要求。但本文件定义的生物工艺中一次性使用系统技术要求不涵盖电子控制、搅拌等部件的技术要求。

本文件适用于生物工艺中一次性使用系统的生产及质量控制。

2规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

GB/T 6682分析实验室用水规格和实验方法

GB/T 18280（所有部分）医疗保健产品灭菌辐射

GB/T 16886（所有部分）医疗器械生物学评价

YBB 00012003-2015 国家药包材标准细胞毒性检查法

YBB 00112005-2015 国家药包材标准五层共挤输液用膜（I）、袋

YBB 00122003-2015 国家药包材标准 热合强度测定法

YBB 00262004-2015 国家药包材标准包装材料红外光谱测定法

YBB 00272004-2015 国家药包材标准包装材料不溶性微粒测定法

T/CNPPA 3005-2019 药包材生产质量管理指南

IS0 9001 质量管理体系要求

USP<87> 生物体外反应测定法（Biologcal Reactivity Tests，In Vitro）

USP<88> 生物体内反应测定法（Biological Reactivity Tests，In Vivo）

3术语和定义

下列术语和定义适用于本文件；

3.1生物工艺中一次性使用系统 single-use system of bioprocess

生物工艺中一次性使用系统，同时也称作药用一次性使用技术（Single Use Technologies，SUT），是一种工艺耗材解决方案，通常由聚合材料组件装配而成，形成一个系统或单元操作，用于单次或一个阶段性生物工艺或制药生产活动。

3.2可提取物extractables

通过提取试验获得的从包装材料中溶出的物质。用浸提溶剂在一定条件下对某种材料或接触系统进行提取而能够被提取出的物质，使用的溶剂和浸提条件模拟药物活性成分与材料实际接触情况。

4生产要求

4.1人员

企业应当配备具有生物工艺中一次性使用系统相应专业知识的生产、质量、管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合ISO 9001《质量管理体系要求》相关人员资质要求，并具有相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。

4.2厂房与设施

4.2.1生物工艺中一次性使用系统生产环境的空气洁净度级别应不低于药品生产过程中应用一次性使用系统的空气洁净度级别。

4.2.2厂房与设施标准应符合T/CNPPA 3005-2019《药包材生产质量管理指南》第6章中对厂房和设施的要求。

4.3物料控制

一次性生产系统生产商应对所选材料的质量充分把关，避免使用有毒有害的添加剂，做到从源头控制风险。生产用原材料和辅料应按照风险等级分级控制，所有接触药液的原材料和辅料均经过生物性评价，符合USPVI级，不使用动物源性的原材料，并且所有原材料和辅料都能够溯源。

4.4文件管理

4.4.1工艺规程

各型号生物工艺中一次性使用系统均应建立相应的生产工艺规程，其基本内容应包含工艺流程、关键设备操作要求、中间控制方法及、合格标准以及物料平衡计算方法和限度，应有相关程序规定工艺规程的制，修订、审核和批准流程。

4.4.2批生产记录

每批产品均应有相应的批生产记录，以记录生产关键工艺参数，并可追溯该批产品生产历史及与产品质量相关的情况，填写要求应符合IS0 9001《质量管理体系要求》相关规定。

4.5过程控制

4.5.1批次划分和批号编制

4.5.1.1应建立划分产品批次的操作规程，生产批次的划分应能够确保同一批次产品质量和特性的均一性和一致性。

4.5.1.2应建立编制生物工艺中一次性使用系统批号和生产日期的操作规程，每批产品应编制唯一的批号，在确保批产品均一性和一致性的情况下，提供给客户的商业批可以由多个生产批组成，但必须明确批量的制定原则。

4.5.2标识和可追溯性

使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的生产车间均应贴签标识或以其他方式标明生产中的物料名称、规格和批号，应能追溯产品实现的全过程。

4.5.3洁净生产管理

洁净生产管理应符合T/CNPPA 3005-2019《药包材生产质量管理指南》中10.3的要求。

4.5.4产品灭菌

生物工艺中一次性使用系统应经过一个验证过的灭菌过程辐射灭菌方式灭菌，应达到10-6无菌保障水平，辐照灭菌过程管理应符合CB/T 18280（所有部分）《医疗保健产品灭菌辐射》规定。

4.6变更管理

生产企业应建立有效的变更管理规程，对变更进行风险评估，并根据评估结果将变更通知应用方。

4.7验证管理

4.7.1验证内容

生物工艺中一次性使用系统应经过完整有效的验证，证明其安全性和有效性，验证内容包括但不限于：生物相容性验证、可提取物验证、辐照灭菌验证、完整性验证。

4.7.2生物相容性验证

4.7.2.1生物工艺中一次性使用系统生物相容性测试分为体外生物测试和体内生物测试。体外生物测试包括溶血、细胞毒性、细菌内毒素；体内生物测试包括生物活性体内测定法、皮肤致敏、皮内刺激、急性全身毒性。

4.7.2.2生物工艺中一次性使用系统中所有与物料接触的材料需进行生物相容性验证，应符合生物安全的标准。按照《中华人民共和国药典》、GB 16886（所有部分）《医疗器械生物学评价》以及USP<87>《生物体外反应测定法》、USP<88>《生物体内反应测定法》进行产品生物相容性等级验证试验。

4.7.3提取研究

4.7.3.1为了确保生物工艺中一次性使用系统其化学溶出的成分不会对药品质量产生不可预测的风险，提取试验应根据产品自身特点，对提取方式、溶剂、提取比例、温度、时间等进行合理选择和设计。有机提取物检测结果的分析及评估可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关指南，需注意选择适当的分析方法，设置合理的报告限度，关注提取物的全面分析。

4.7.3.2元素测试结果分析和评估可参考ICHQ3D（R1）《元素杂质指导原则》。

4.7.4辐照灭菌验证

应按照CB/T 18280（所有部分）《医疗保健产品灭菌辐射》进行产品定义、过程定义及剂量场分布测试，确认最小灭菌剂量和最大可接受灭菌剂量，并对过程和结果进行记录。

4.7.5密封性验证

生物工艺中一次性使用系统密封性（又称容器密封完整性）应经过验证，提供在最严格条件下密封完整性的证据，验证样品通常模拟工艺最差条件进行生产。检测样品应包括模拟最差工艺条件下生产的样品，且还应考虑产品的储运、使用等对包装系统密封性的影响。

4.8供应商管理

应根据一次性使用系统特点，建立对供应商的选择标准、流程以及管理（包括审计）规范。

5技术要求

5.1材料要求

5.1.1袋体外观

按照附录A.1.1测定，袋体表面应光洁平整、无破损、无明显可见异物；袋体的热封部位应平整、无虚封。

5.1.2管路外观

按照附录A.1.2测定，材质颜色均一，无杂质，无破损，无毛刺，内外表面平整无凹槽和凸起及气泡，无连续气泡带。

5.1.3连接件外观

按照附录A.1.3测定，袋口应无破损，与薄膜热合完全封闭、牢固、平整，焊接圈不可偏出袋口边缘；连接器及其它塑料配件无破损，无毛刺，无明显可见异物。

5.1.4鉴别

按照附录A.1.4测定，一次性使用系统用袋每一层红外光谱应分别与对照图谱一致。

5.2物理性能

5.2.1截流夹性能

按照附录A.2.1测定，经辐照后掰直无裂纹出现，关闭后应不能自行弹开。

5.2.2完整性

按照附录A.2.2测定，一定压力条件下，保持特定压力，在一定时间内压力衰减。各规格产品最大允许压降及测试时间见表A.1。

5.2.3连接牢固度

按照附录A.2.3测定，各连接件之间应能承受15 N的静态轴向拉力持续15 s，应不脱落或断裂。

5.2.4不溶性微粒

按照附录A24测定，每毫升供试品中粒子直径≥5um、10 um、25 um的微粒数分别不应超过100、20、2个。

5.2.5热合强度

按照附录A.2.5测定，每个热合部位的强度应不低于20N/15 mm。

5.3化学性能

5.3.1 pH变化值

按照附录A.3.3测定，供试液pH值与空白溶液pH值，二者之差不应超过1.0。

5.3.2紫外吸收度

按照附录A.3.4测定，在波长220-350 nm范围内进行扫描，220-240 nm范围内最大吸收值不应超过0.08，241-350 nm范围内最大吸收值不应超过0.05。

5.3.3还原物质（易氧化物）

按照附录A.3.5测定，供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 moI/L）之差不应超过1.5 mL。

5.3.4重金属

按照附录A.3.6测定，不得过百万分之一。

5.4生物性能

5.4.1细菌内毒素

按照附录A.4.1测定，供试液细菌内毒素应小于0.25EU/mL。

5.4.2细胞毒性

按照附录A.4.2测定，应符合《国家药包材标准》YBB 00112005-2015五层共挤输液用膜（I）、袋要求。

附录A

（规范性）

检验方法

A.1材料要求

A.1.1袋体外观

将袋体置于自然光线处目测。

A.1.2管路外观

将管路置于自然光线处目测。

A.1.3连接件外观

将连接件置于自然光线处目测。

A.1.4鉴别

取薄膜适量，用切片器切成厚度适宜（小于50um）薄片，置于显微红外仪上观察样品横截面，按照《国家药包材标准》YBB 00262004-2015包装材料红外光谱测定法第五法测定。

A.2物理性能

A.2.1截流夹

经>25kGy剂量辐照后将管夹向开启的方向掰直，检查是否出现裂纹，按下表将截流夹与对应规格的管路匹配，关闭后是否自行弹开。

A.2.2完整性

采用压力衰减法，将产品充气至规定的压力，保持一段时间，并测试该时间内压力衰减值。

A.2.3连接牢固度

将生物工艺中一次性使用系统连接部分一端固定，对连接部分进行静态轴向拉力拉伸测试，检查连接部分是否脱落和断裂。

A.2.4不溶性微粒

取一次性使用系统用袋加入注射用水，加液体积按照供试品内表面积与浸提介质比例为6 cm2/mL计算。

加液后，摇晃润湿袋子的每一个角落，保证注射用水浸润供试品，翻转2嗽后开启取样，按照《国家药包材标准》YBB 00272004-2015包装材料不溶性微粒测试法第一法光阻法测定。取同批适量的注射用水，作为空白对照液。

注1：当加液体积< 500 mL时，加入500mL的注射用水。

注2：当标识装量< 500 mL时，加入标识装量的注射用水。

A.2.5热合强度

按照《国家药包材标准》YBB 00122003-2015热合强度测定法进行取样测定。

A.3化学性能

A.3.1供试液S1和空白液制备

A.3.1.1供试液S1

取辐照灭菌后的成品，按照《国家药包材标准》YBB00112005-2015五层共挤输液用膜（I）、袋，取平整部分内表面积600 cm2，切成5 cm*0.5 cm的小片，置具塞锥形瓶中，加水适量，振摇洗涤，弃去水，重复操作两次后，加水200 mL，密封，置高压蒸汽灭菌器中，121℃、30 min，放冷至室温。

A.3.1.2空白液

取上述同样方法提取的不舍薄膜的200 mL溶液作为空白液。

A.3.2供试液S2和空白液制备

A.3.2.1供试液S2

取辐照灭菌的成品，按照6 cm2/mL比例加入符合GB/T 6682《分析实验室用水规格和实验方法》的二级水，室温下放置24h后，将供试品轻轻倒转19次，将水倒出250 mL至硼硅玻璃烧瓶内。

A.3.2.2空白液

将上述同批次二级水250 mL倒至硼硅玻璃烧瓶内，室温下放置24 h后作为空白液。

A.3.3pH值

取供试液S1及空白溶液各20 mL分别加入氯化钾溶液（1-1000）1 mL，按照pH值测定法测定，见《中华人民共和国药典》通则0631。

A.3.4紫外吸收度

取供试液S2，以空白液为对照，按照紫外一可见分光光度法，在220 nm-350 nm波长范围内扫描，见《中华人民共和国药典》通则0401。

A.3.5还原物质（易氧化物）

精密量取供试液S 220 mL，精密加入高锰酸钾滴定液（0.002 mol/L） 10 mL稀硫酸10 mL，加热微沸3分钟，冷却至室温。加碘化钾0.1 g，在暗处放置5min，用硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示液后继续滴定至无色。同时进行空白液试验，对比供试液与空白液消耗的硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）体积之差。

A.3.6重金属

精密量取供试液S 220 mL，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2 mL，按照重金属检查法第一法测定，见《中华人民共和国药典》通则0821。

A.4生物性能

A.4.1细菌内毒素

A.4.1.1供试液制备

取一次性使用系统用袋加入注射用水，加液体积按照供试品内表面积与浸提介质比例为6 cm2/mL计算。

加液后，摇晃润湿袋子的每一个角落，保证注射用水浸润供试品，翻转20次后开启取样。

注1：当加液体积< 500 mL时，加入500 mL的注射用水。

注2：当标识装量< 500 mL时，加入标识装量的注射用水。

A.4.1.2细菌内毒素检测

取供试液，按细菌内毒素检查法方法l凝胶法测定，见《中华人民共和国药典》通则1143。

A.4.2细胞毒性

按照《国家药包材标准》YBB 00012003-2015细胞毒性检查法第一法测定，以含血清培养基为浸提介质，样品表面积与浸提介质比例为6 cm2/mL。