《免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南》编制说明

孙程洁，现任上海药品审评核查中心生物药品部药品审评员，检查员，主要从事生物制品有关的现场检查和技术评审等工作。曾参与由国家药监局组织编写的《药品GMP指南》（无菌分册）单抗部分、细胞治疗部分的审稿工作，参与多项细胞与基因治疗相关的监管科学课题研究，并发表多篇学术研究论文。

2023年5月，由上海药品审评核查中心联合江苏省药品监督管理局审核查验中心，与上海市生物医药科技发展中心、上海药明生基医药科技有限公司共同编制的团体标准《免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南》（T/SHPPA019-2023）在全国团体标准信息平台发布。此标准填补了国内免疫细胞治疗产品体外基因修饰系统用质粒生产质量管理方面的空白，为进一步完善细胞治疗产品的法规标准体系奠定了基础。

1编制背景

在细胞治疗产品中，质粒是生产用关键材料，但目前国内外尚无针对免疫细胞治疗产品生产用质粒（非直接接触）生产过程质量管理的相关正式法规。该类质粒虽不直接作用于细胞，但因其携带遗传信息，被用于将目的基因转染到基因修饰载体中（如慢病毒载体），进一步生产免疫细胞治疗产品，是构成细胞治疗产品基因修饰系统的重要组成部分。免疫细胞治疗产品体外基因修饰系统用质粒并不为单一质粒元件，往往采用三质粒或四质粒系统，其制备过程以及质量控制等方面直接影响到最终产品的安全性和有效性，其生产质量的重要性不容忽视。2022年10月31日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，细化和完善了细胞治疗产品商业化阶段生产质量管理方面的技术要求，但文中未对此类质粒的生产质量管理要求进行明确，且此类关键原材料尚未纳入CMP管理范畴。

经前期调研发现，质粒作为CAR-T类细胞治疗产品慢病毒载体的生产用关键原材料，业内一般存在2种管理模式：一种为细胞治疗企业白行生产；另一种为外购方式，并作为细胞治疗产品关键原材料管理。细胞治疗产品上市许可持有人、细胞治疗产品受托生产企业与质粒的供应商签订相应的质量协议，由细胞治疗产品上市许可持有人或细胞治疗产品受托生产企业进行质粒的采购、入场检验及放行。但调研时发现，若将慢病毒载体作为细胞治疗产品的生产用原材料进行管理，而质粒作为病毒载体的生产用关键原材料，细胞治疗产品上市许可持有人一般仅在对病毒载体供应商进行审计的环节对其所用的质粒进行管理。但无论采用何种模式，相关的法规仍为空白，其生产及质量管理要求均不明确。

因此，上海药品审评核查中心联合江苏省药品监督管理局审核查验中心、上海市生物医药科技发展中心，并召集多家业内企业（地域覆盖上海、江苏、北京、天津，共计12家），选择在免疫细胞治疗产品中非直接接触产品的生产用质粒作为研究对象，以团体标准的形式，综合了监管机构、细胞治疗产品申请人/上市许可持有人、质粒生产服务方等多方意见，探索制定其生产质量相关的管理要求。

2主要技术内容

本标准参考了国内外如FDA、EMA、PIC/S相关法规和指南等技术要求，全面制定了免疫细胞治疗产品体外基因修饰系统生产用质粒相应的规范和要求。

技术内容主要涵盖基本要求部分及技术要求部分。免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理的基本要求（即总体原则），包含质粒作为体外基因修饰系统的生产用起始关键物料其自早期研发至商业化生产阶段适用GMP的程度、质粒生产及质量控制中需重点考虑的关注点、多个质粒瞬时共转染工艺生产体外基因修饰载体情形的特点及要求、以及持有人的主体责任等的总体原则。技术要求部分，包含机构与人员、厂房和设备、生产管理、物料管理、细菌种子批、工艺控制、质量控制、包装与贮存、运输等9个方面。其中生产管理章节还具体制定了分批原则、工艺验证、污染和交叉污染、混淆和差错方面的相关要求；工艺控制章节，按照工艺流程，从质粒上游工艺的种子扩增及发酵、菌体收获、蘸体裂解到下游工艺的层析、超滤，渗滤、除菌过滤及最后的灌装步骤，对各关键工艺步骤和工艺控制点的要求进行了整体梳理。

3标准亮点

3.1体现了科学监管、风险管理的理念

本标准依据科学监管、风险管理的理念，参考了国内外法规和指南等技术要求，确定了此类质粒的生产质量管理适用的GMP程度，并从9个方面对须重点考虑的环节进行了全面梳理，确保标准可有效实施。

3.2填补了细胞治疗产品相关领域空白

细胞治疗产品总体仍处于商业化的早期和快速发展阶段，生产实践经验积累较少，GMP规模化生产的经验尚在不断积累，各领域科学和技术的快速更新迭代又进一步增加了监管难度，且国内外对此类产品的GMP监管思路也有所不同。尤其在国内外不断重视细胞产品生产用关键原材料的背景下，本标准的推出，填补了细胞治疗产品相关领域空白，可辅助各方明确对免疫细胞治疗产品体外基因修饰系统广泛使用的质粒的生产质量管理要求，统一行业规范，进一步保证产品质量。

3.3实现了监管协同

世界卫生组织2022年相继发布了《关于细胞和基因治疗产品监管融合的考虑》和《制定细胞和基因治疗产品全球监管框架方法》，并对此类产品的监管提出了建议，以促进全球监管趋同。为了给业界和监管部门提供实操参考，作为国内已上市或正在上市审评阶段的CAR-T产品所属地的省级监管机构，上海药品审评核查中心提出并联合江苏省药品监督管理局审核查验中心，以团体标准形式发布《免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南》，发挥先行作用，助力细胞治疗产品的法规标准体系的完善。

4实施意义

本标准发布后作为首部关于免疫细胞治疗产品体外基因修饰系统用质粒的生产质量管理规范，通过填补监管空白的方式充分研究此类关键原材料的生产质量管理要求，是对细胞和基因治疗产品原材料生产质量管理的重要探索。其实施意义在于：一是推进这一领域的监管科学研究，有利于更加规范各家企业针对此类关键原材料的管理要求，强化责任意识，提升企业自我监督能力，确保产品生产过程质量风险可控。二是旨在在上海和江苏地区形成监管共识，实现上海和江苏示范先行，为业界和监管部门提供实操参考，为全国其他地区监管提供可复制、可推广的经验，更好地促进细胞和基因治疗行业高质量发展。

本标准自发布实施以来，其推动和带动作用已初步显现。不仅头部细胞治疗生产企业均已加入首批承诺实施执行单位，且收到部分企业反馈表示，有未加入团体标准执行单位的相关单位也采用了本标准作为指导其选择受托方生产质粒的标准。