脑肿瘤患者并发静脉血栓栓塞症危险因素的Meta分析

张成欢 张庆庆 韩小云 林源

摘要：目的  总结脑肿瘤患者并发静脉血栓栓塞症的危险因素，以便临床医护人员及早识别疾病风险人群，为进行及时干预提供循证医学依据。方法  计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CINAHL、中国知网（CNKI）、万方、维普及生物医学数据库，收集自建库至2022年7月31日有关脑肿瘤患者并发静脉血栓栓塞症的研究，并对文献进行资料提取和质量评价，使用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果  共纳入19篇文献，提取33项危险因素。Meta分析结果显示，高龄［OR=1.44，95%CI（1.31，1.59），P<0.000 01］、高级胶质瘤[OR=1.74，95%CI（1.47，2.06），P<0.000 01]、运动功能障碍[OR=1.92，95%CI（1.17，3.16），P=0.01]、体质指数[OR=1.13，95%CI（1.05，1.23），P=0.002]、手术时长>4 h[OR=1.66，95%CI（1.46，1.89），P<0.000 01]、术后感染[OR=7.87，95%CI（3.95，15.66），P<0.000 01]、呼吸机依赖[OR=2.76，95%CI（1.79，4.25），P<0.000 01]、D-二聚体>0.5 mg/L[OR=1.87，95%CI（1.43，2.45），P<0.000 01]、术中出血量多[OR=5.49，95%CI（1.69，17.86），P=0.005]是静脉血栓栓塞症的危险因素。结论  现有证据表明脑肿瘤患者发生静脉血栓栓塞症与高龄、高级胶质瘤、运动功能障碍、体质指数、手术时长>4 h、术后感染、呼吸机依赖、D-二聚体>0.5 mg/L、出血量多等多种因素相关，提示医务人员在临床工作中应识别相关危险因素，采取预防措施降低血栓风险。

关键词：脑肿瘤；静脉血栓栓塞症；危险因素；循证医学

中图分类号：R739.41                               文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.005

文章编号：1006-1959（2024）11-0029-07

Meta-analysis of Risk Factors for Venous Thromboembolism in Patients with Brain Tumors

Abstract：Objective  To summarize the risk factors of venous thromboembolism in patients with brain tumors， so that clinical medical staff can identify the risk population of the disease as early as possible， and provide evidence-based medical basis for timely intervention.Methods  The Cochrane Library， PubMed， EMbase， Web of Science， CINAHL， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang， and Weipu Biomedical Database were searched by computer to collect studies on venous thromboembolism in patients with brain tumors from the establishment of the database to July 31， 2022.Data extraction and quality evaluation were performed on the literature， and Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results  A total of 19 articles were included， and 33 risk factors were extracted. The results of Meta-analysis showed that advanced age [OR=1.44， 95%CI（1.31， 1.59）， P<0.000 01]， advanced glioma [OR=1.74， 95%CI（1.47， 2.06）， P<0.000 01]， motor dysfunction[OR=1.92， 95%CI（1.17， 3.16）， P=0.01]， body mass index [OR=1.13， 95%CI（1.05，1.23）， P=0.002]， operation time >4 h[OR=1.66， 95%CI（1.46， 1.89），P<0.000 01]， postoperative infection[OR=7.87， 95%CI（3.95， 15.66）， P<0.000 01]， ventilator dependence[OR=2.76， 95%CI（1.79， 4.25）， P<0.000 01]， D-dimer>0.5 mg/L[OR=1.87， 95%CI（1.43， 2.45）， P<0.000 01]， intraoperative blood loss [OR=5.49， 95%CI（1.69， 17.86）， P=0.005]were risk factors for venous thromboembolism. Conclusion  The existing evidence shows that the occurrence of venous thromboembolism in patients with brain tumors is related to many factors such as advanced age， advanced glioma， motor dysfunction， body mass index， operation time>4 h， postoperative infection， ventilator dependence， D-dimer>0.5 mg/L， and more bleeding. It is suggested that medical staff should identify relevant risk factors in clinical work and take preventive measures to reduce the risk of thrombosis.

Key words：Brain tuomor;Venous thromboembolism;Risk factors;Evidence medicine

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）是指在静脉血管内血液发生不正常的凝结或血液中有形成分发生凝集，形成栓子，从而引起血管部分或全部堵塞，从而引发静脉回流障碍[1]，包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism， PE）。VTE在不同神经系统疾病中的发病风险存在差异，其中颅内肿瘤患者由于自身因素、治疗因素及肿瘤相关等各种因素发病风险明显高于一般患者[2]。研究表明[3]，每年高达20%的脑肿瘤患者发生VTE。一项对9489例恶性胶质瘤患者进行回顾性研究报告称[4]，经历过VTE的患者在两年后的死亡风险增加了30%。尽管VTE已备受医护人员重视，但是其不良事件仍在发生。目前，已经有许多关于脑肿瘤患者VTE的危险因素相关研究，但研究质量参差不齐且部分研究结果存在争议。而识别其危险因素是预防VTE的首要环节。因此，本研究旨在通过Meta分析，探讨脑肿瘤患者VTE发病的危险因素，以便临床医师更有效地评估患者的危险因素，为临床脑肿瘤住院手术患者早期预防VTE提供依据。

1资料与方法

1.1文献检索策略  计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CINAHL、中国知网、万方、维普及生物医学数据库，搜集探讨脑肿瘤患者并发VTE危险因素的病例对照研究或队列研究，检索时限均从建库至2022年7月。同时，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索词采取主题词与自由词相结合，英文检索词包括：brain tuomor/ brain neoplasms/ neurosurgery/ craniotomy; venous thrombolism/ deep vein thrombosis*/ pulmonary embolism/thrombos*，deep-venous/embolism*/VTE/DVT/PE;risk factors/associate factors/predictors/relate*/influence*；中文检索词包括：脑肿瘤/胶质瘤/脑瘤*/垂体瘤/听神经瘤、血栓*/静脉血栓栓塞症/下肢深静脉血栓/肺栓塞/深静脉血栓形成、危险因素/影响因素/相关因素/病因等。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准  ①研究对象：脑肿瘤患者，年龄≥18岁；②暴露风险：风险因素、影响因素、危险因素及相关因素；③结局指标：静脉血栓栓塞症、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞；④研究类型：队列研究或病例对照研究。

1.2.2排除标准  ①仅有摘要而无全文的文献；②重复发表或数据不全的文献；③非中英文文献；④统计学信息不全的文献。

1.3文献筛选和资料提取   由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第3方协助判断，缺失的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括作者、发表年份、研究类型、样本量、VTE发生率、涉及的危险因素。

1.4文献质量评价  由2名经过循证实践方法论培训的研究人员根据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）[5]对纳入研究进行独立评价。该量表分为2部分，分别适用于队列研究及病例对照研究，每部分均有3个维度，分别为研究对象选择、组间可比性、结果或暴露因素测量，NOS采用半量化星级系统评价偏倚风险，满足评价标准得1颗星，1颗星代表1分，总分为9分，0～5分为低质量研究，6～9分为高质量研究。评价完成后，由2名研究者交叉核对评价结果，结果不一致者通过协商或咨询第3方协助判断。

1.5统计学方法  应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用比值比（odds ratio， OR）与95%可信区间（confidence interval， CI）作为效应量指标，采用I2统计量评价研究间的异质性，若I2<50%则认为研究间同质，使用固定效应模型（fixed effect model）合并效应量；若I2≥50%则认为研究间存在异质性，使用敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源，异质性仍较大使用随机效应模型（random effect model）合并效应量。单个因素纳入的文献数量≥10篇时采用漏斗图分析发表偏倚。检验水准α=0.05。

2结果

2.1文献检索结果  初检出相关文献1450篇，采用EndnoteX9去重后获得1107篇，阅读文献标题、摘要及全文进行筛选，最终纳入19个研究[4，6-23]，其中英文文献16篇，中文文献3篇。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征与方法学质量评价  纳入研究的基本特征见表1，研究涉及危险因素共33项，对纳入文献<2篇的危险因素不进行研究，最终对高龄、高级胶质瘤、运动功能障碍、BMI、手术时长>4 h、术后感染、呼吸机依赖、凝血因子亢进、D-二聚体>0.5 mg/L、性别、术中出血量多这11项危险因素进行Meta分析。纳入19篇文献中，2篇文献NOS评分为7分，16篇文献NOS评分为8分，1篇文献NOS评分为9分，总体纳入文献质量较好。

2.3 Meta分析结果  纳入的19篇文献中[4，6-23]，共提到了33个影响脑肿瘤患者并发VTE的因素，Meta分析结果显示，高龄、高级胶质瘤、运动功能障碍、体质指数、手术时长>4 h、术后感染、呼吸机依赖、D-二聚体>0.5 mg/L、术中出血量多为脑肿瘤患者并发VTE的危险因素（P<0.05），见表2。因各文献中年龄分层标准不同，只纳入年龄≥60岁的文献进行分析[4，6，8，10，11，14-16，18-20，23]，研究间具有异质性（P<0.01，I2=94%），采用随机效应模型合并分析，结果显示年龄≥60岁是脑肿瘤患者VTE的危险因素[OR=1.44，95%CI（1.31，1.59），P<0.000 01]，见图2。对纳入BMI的文献进行分析[7，9-11，16，18，20，23]，研究间具有异质性（P<0.01，I2=89%），采用随机效应模型合并分析，结果显示BMI是脑肿瘤患者VTE的危险因素[OR=1.13，95%CI（1.05，1.23），P<0.01]，见图3。

2.4敏感性分析  为检验Meta分析结果稳定性和可靠性，则对每项危险因素采用固定效应模型和随机效应模型分别进行Meta分析，比较合并效应量的差异大小，结果显示两种模型效应值相近，表明分析结果具有较好的稳定性，见表3。

2.5发表偏倚  当Meta分析的研究≥10项时，则需采用漏斗图进行发表偏倚分析。本研究对年龄这一指标纳入的文献做漏斗图，其结果显示漏斗图对称性差，提示该指标存在发表偏倚的可能性，见图4。

3讨论

3.1纳入文献的方法学质量  本研究纳入的19篇文献[4，6-23]包括16篇病例对照研究和3篇队列研究，根据NOS评价标准，纳入研究的文献质量评价得分均≥6分，文献质量较高。且每篇文献中均明确规定了研究对象的纳入和排除标准，符合本研究的纳入及排除标准。本研究纳入的国外文献为16篇，国内文献有3篇。本研究的异质性来源包括研究对象疾病分期不同、手术方式和时间等标准的界定不一，且部分研究未控制混杂因素等。本研究高龄纳入文献漏斗图显示有一定的发表偏倚，原因在于荟萃分析时因各文献中年龄分层标准不同，只纳入年龄≥60岁的文献进行荟萃分析。

3.2脑肿瘤患者并发VTE的危险因素

3.2.1一般因素  本研究结果显示，高龄、BMI是脑肿瘤患者并发VTE的危险因素，性别不是其影响因素。本研究中未对研究对象的年龄进行分层分析，仅得出高龄（年龄≥60岁）是脑肿瘤患者并发VTE的危险因素，与Li R等[24]研究结果一致。高龄患者血管弹性差，血管内膜粗糙，肌泵功能下降，合并脑肿瘤患者血液处于高凝状态，进而会增加DVT发生几率。本研究中年龄纳入文献显示有一定的发表偏倚，可对其进行进一步分层验证。Souto JC等[25]研究显示，DVT与BMI之间存在显著的遗传相关性。肥胖或超重发病机制较复杂，可能与血液呈现高凝状态相关，从而促进VTE的发生[26]。

3.2.2疾病因素  本研究结果显示，高级胶质瘤、运动功能障碍、术后感染、D-二聚体>0.5 mg/L是脑肿瘤患者发生VTE的危险因素。胶质瘤作为中枢神经系统最常见的肿瘤，其恶性比例高，蔡莉等[26]报道称，胶质瘤患者有明显的凝血功能紊乱，高级别胶质瘤患者呈高凝状态及相对纤溶亢进。脑肿瘤患者术前存在下肢功能障碍或因手术不能下床活动时，下肢肌肉泵的作用都会减弱或者消失，使静脉血流速度减慢，同时局部血液也会因大量细胞和凝血因子堆积呈现出高凝状态[27-29]，本研究结果与Rondina MT等[30]研究结果一致。感染不仅会对血管内膜造成直接损伤，还会释放一系列炎症介质，导致凝血功能异常，激活外凝血系统，从而增加发生下肢DVT的风险[31]。D-二聚体对高凝状态和血栓性基本的诊断及预后诊断有一定的指导意义，在血栓急性期会大幅升高，2周后有所下降，已被证实高D-二聚体不仅是VTE的危险因素[32]，也是肿瘤患者VTE复发的预测因子，与Kimmell KT等[33]研究结果一致。因此，在临床工作中医护人员更应关注患者共存疾病因素，对于该类人群采取更积极的护理策略。

3.2.3治疗因素  本研究结果显示，手术时间>4 h、呼吸机依赖、术中出血量多是脑肿瘤患者并发VTE的危险因素。脑肿瘤患者需进行开颅手术切除肿瘤，属于高风险、高难度的手术，手术时间较长，因手术时长限定不等，本研究选择手术时间最多的>4 h进行分析，结果显示其是脑肿瘤患者VTE发生的危险因素。脑肿瘤手术创伤大、出血量多，围术期内制动时间长，导致下肢血流速度减慢，术后常需要呼吸机维持，多种因素叠加，患者更容易发生VTE。因此，对于脑肿瘤手术切除患者，应积极采取药物预防和（或）物理预防应对血栓事件。

3.3局限性  本研究高龄纳入文献漏斗图显示有一定的发表偏倚，研究结论需要谨慎判断。因年龄及手术时间分层标准不统一，本研究选取文献数量最多的年龄≥60岁及手术时间>4 h进行Meta分析，使研究结论的可推广性受到影响。另外，已经被认证的一些高危因素，如VTE病史，部分研究因进行偏倚控制，排除既往有VTE病史的患者，因此导致该因素无法进行Meta分析。希望在以后的研究中对其进行深一步研究验证。

4总结

本研究结果显示，高龄、高级胶质瘤、运动功能障碍、体质指数、手术时长>4 h、术后感染、呼吸机依赖、D-二聚体>0.5 mg/L、术中出血量多是脑肿瘤患者发生VTE的危险因素。但其中术后感染、呼吸机依赖及术中出血量多3个因素进行合并分析的文献只有2篇，后期需增加高质量的前瞻性研究进一步验证和完善。另外，本研究中发现其他因素对脑肿瘤患者VTE的发成存在一定的影响，但因纳入文献为单篇文献，其所提供数据的不足或无法提取而不能进行合并分析。因此，下一步可以开展更多高质量、多中心、大样本的原始研究对这些因素进行验证，从而为临床提供有效的、早期的脑肿瘤患者VTE预警，帮助医护人员及早采取预防措施降低血栓风险。

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