心力衰竭心肌线粒体动力学及生物发生的相关研究进展

徐永康 杨培丽 刘毅 孙立倩 李晓函 路美娟

摘要：综述线粒体动力学及生物发生功能在心力衰竭方面的研究进展。慢性心力衰竭作为一种复杂的临床综合征，是多种心血管疾病的最终转归，相当一部分心力衰竭病人存在心肌功能失调的问题，心肌是高耗能、高耗氧的组织，线粒体作为细胞工作的“能量源泉”，其功能的正常发挥在其中发挥着重要作用，线粒体的生物发生及动力学决定着线粒体的数量及质量，因此线粒体的结构及功能受损后会直接影响心肌细胞的正常工作，导致心肌舒缩功能障碍，进而发展为心力衰竭。通过药物干预线粒体生物发生及其动力学可促进线粒体功能的自我修复及改善心力衰竭症状。

关键词心力衰竭；线粒体；动力学；线粒体生物合成；综述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.014

慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是心室功能障碍引起一种临床综合征，是缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病、高血压性心脏病和风湿性心脏病等多种疾病的终末期转归，具有高发病率、高住院率、高死亡率的特点［1］。《中国心血管健康与疾病报告2020概要》［2］最新数据显示，我国CHF现患病人数为890万例，死亡率已达5.3%，5年病死率高达50%。CHF的生理病理机制较为复杂，包括神经体液机制、心室重构及心肌细胞能量代谢等多方面因素。心脏是高耗能器官，心肌细胞需要持续而巨大的能量供应来保证其收缩功能和自身的需要。研究发现，心力衰竭时，心肌代谢将会发生很大改变，三磷酸腺苷（ATP）生成不足，处于“能量饥饿”状态［3］。线粒体是细胞的能量工厂，线粒体氧化、磷酸化产生的ATP占体内ATP产生总量的90%，为心肌细胞的收缩与舒张提供能量。同时，线粒体动力学决定了线粒体的结构与功能，可以在一定程度上反映细胞能量代谢情况［4］。因此，线粒体是心脏功能正常与否的关键，其结构和功能的异常会导致常见的心血管疾病，包括CHF。线粒体的形态和功能障碍是CHF心肌代谢紊乱的核心，研究衰竭心肌线粒体功能改变及其自我恢复对揭示CHF新的治疗方案具有重要意义。现对线粒体动力学及其生物发生功能在心力衰竭方面的研究进展进行综述。

1线粒体动力学

线粒体作为高度动态的细胞器，快速而持续地发生融合和分裂，进而维持其网络结构稳态，称为线粒体动力学［5］。在正常生理情况下，线粒体的融合与分裂处于动态平衡的状态，来维持线粒体群的整体形态［5］，线粒体融合可以使完整的线粒体与轻微功能障碍的线粒体混合，保护细胞器不被降解，并进行物质交换，包括线粒体DNA、底物、代谢物和特定的脂类，使得有缺陷的线粒体重新恢复其功能［6］。而线粒体分裂是产生体格小且碎裂的线粒体，促进功能受损的线粒体在细胞内的清除，以及促进线粒体的运输［7］。这种此消彼长的动态平衡状态，使得线粒体能够适应细胞增殖、分化和环境变化时不同的生理需求［8］。

1.1线粒体融合

线粒体融合是线粒体质量控制的重要内容之一，通过使相邻受损线粒体的外膜和内膜融合，形成呈纤维状延伸和网络状结构线粒体，增加线粒体质量来满足心肌细胞的能量需求［9］。线粒体的融合功能受到其内膜上的视神经萎缩蛋白1（OPA1）和外膜上的线粒体融合蛋白1（Mfn1）和融合蛋白2（Mfn2）的调控，线粒体融合时，相邻的两个线粒体外膜的Mfn1或Mfn2形成二聚体或异二聚体结构的连接，使之锚定在一起，引起线粒体外膜的融合。OPA1位于线粒体膜间隙，其主要功能是维持线粒体嵴的稳定性以及融合线粒体内膜的重构，对保持呼吸链的完整有重要作用［8］。另外，有研究指出，线粒体融合相关蛋白OPA1可调控线粒体DNA类核结构，特异性地结合线粒体DNA来调控其转录，修复电子传递链，最终恢复线粒体呼吸功能［10］。线粒体融合有助于线粒体间的信号传导和能量传递，从而保证细胞线粒体的均一性，纠正线粒体的不足和缺陷，还可以使线粒体能够更加有效地应对应激时细胞能量需求的迅速增加［11］。

1.2线粒体分裂

线粒体分裂只表现于线粒体外膜，其调控蛋白主要有动力相关蛋白1（Drp1）、分裂蛋白1（Fis1）以及分裂因子（MFF）等。Fis1和MFF是Drp1的受体，位于线粒体外膜，通过招募位于胞浆的Drp1形成复合物，完成线粒体分裂。Drp1是线粒体分裂的关键调节因子，通常存在于细胞质中。Drp1因缺乏膜结合区域而无法直接锚定于线粒体，所以在调节线粒体分裂时，需要结合Fis1、MFF、MiD49、MiD51等相关受体蛋白［12］；Drp1表达增加可使线粒体分裂增加，继而引起线粒体呼吸传递链功能受损，导致活性氧（ROS）产生增加，最终引起细胞凋亡［13］。Fis1在调节线粒体分裂中，主要作为Drp1募集到线粒体外膜上相互作用的受体，与Drp1共同促进细胞凋亡［14］。

2线粒体生物发生

线粒体的生物功能是指产生新的线粒体，增加细胞线粒体质量和数量从而满足能量供应，涉及线粒体基因的转录、脂质和蛋白质的合成等多个关键环节，线粒体生物合成功能障碍将影响ATP的产生［15］。线粒体生物发生功能受到多种关键因子调控，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC1α）、核转录因子家族（NRFs）和线粒体转录因子（TFAM），目前普遍认为PGC1α起着核心作用，通过结合其下游呼吸因子NRF1来诱导NRF1/2的基因表达，而NRF1/2可通过TFAM上的结合位点直接刺激TFAM启动子，进而启动mtDNA的转录和复制，增强线粒体生物发生水平。NRFs的产物是呼吸链表达和生物学功能所必需的。NRF1蛋白的下调参与线粒体呼吸复合体亚基合成功能障碍，导致线粒体呼吸功能降低［16］。此外线粒体生物发生还涉及融合与裂变，PGC1α通过激活保守DNA元件上的雌激素相关受体α，调节Mfn1/2基因转录［17］。在生理条件下，成熟的miR29成员调节PGC1α并控制线粒体稳态。然而，miR29的病理沉默导致PGC1α上调，而该转录激活因子表达的增加触发了线粒体生物发生和增生。心肌细胞中大量的小线粒体可能导致舒张功能不全、全身性高血压、肺充血和血管重构，从而导致心力衰竭和过早死亡［18］。

3线粒体动力学与CHF

线粒体的形态取决于线粒体融合、分裂蛋白的活性，线粒体结构形态的动力学变化与线粒体代谢、氧化磷酸化密切相关。关于线粒体融合相关蛋白的研究目前并无争议，在敲除小鼠线粒体融合基因的一项研究中，心肌线粒体呈现碎片化，最终发展为扩张性心肌病并且在数周内转归为心力衰竭［16］。Mfn1/Mfn2缺乏可引起室壁增厚的偏心性室壁重构，而Drp1缺乏可引起扩张型心肌病［19］。恰好暗示着线粒体融合与分裂处于动态平衡的状态［20］，心肌组织中存在线粒体融合/分裂失衡的现象，心力衰竭动物模型心肌细胞中相关线粒体融合蛋白Mfn2、OPA1表达水平降低，而且在心力衰竭病人骨骼肌中线粒体含量、氧化能力和Mfn2表达减少。据此，有研究认为上调Mfn2的表达可以抑制心肌肥厚［21］。

在线粒体分裂相关蛋白研究方面，Drp1是介导线粒体分裂的关键蛋白，与Fis1相结合调控线粒体分裂。正常生理情况下，线粒体分裂起到清除功能障碍的线粒体的作用，但在疾病状态下，线粒体分裂起到负性调控作用［22］。目前关于抑制Drp1的表达是否对心肌细胞有益仍存在一定的分歧，有研究指出，使用Drp1抑制剂后，线粒体分裂程度降低，能改善心脏缺血损伤；但亦有研究指出Drp1的缺失会使心肌细胞线粒体的自噬功能受到抑制，从而加重心脏损伤［23］。综合文献分析，线粒体融合与分裂处于动态平衡是明确的，心力衰竭心肌线粒体的融合与分裂失衡，从而出现线粒体功能障碍，影响到心肌细胞的正常功能。但心功能改善与否与融合蛋白及分裂蛋白的具体表达量有关。

娜日松［24］的研究发现，异丙肾上腺素（ISO）诱导的心力衰竭大鼠模型中，心肌线粒体动力学受损、分裂与融合机制失调衡，线粒体分裂蛋白Fis1、MFF明显增加，而融合调节蛋白Mfn1、OPA1减少，在给予苏格木勒3汤70%的乙醇提物（ESD3）治疗一段时间后，心力衰竭大鼠心肌线粒体融合蛋白Mfn1、OPA1显著增加，分裂相关蛋白Fis1、MFF降低，ESD3能够调节心力衰竭大鼠体内失衡的线粒体融合分裂过程，缓解细胞间质水肿及心肌纤维化，改善心功能。

4线粒体生物发生与CHF

心力衰竭的发病机制是多方面的，目前尚不能完全明确，心脏是高耗能器官，心肌细胞需要持续而巨大的能量供应来保证其收缩功能和自身的需要，线粒体作为细胞内能量供应的关键细胞器，诸多的基础研究表明，心肌线粒体的功能障碍是促进心力衰竭发生发展的一个重要因素，线粒体作为代谢和信号转导中枢，在维持心脏生理功能中发挥着重要作用，参与了许多重要的生物过程，如ATP的氧磷酸盐合成、脂肪酸氧化、钙稳态、磷脂合成、ROS的产生和维持以及铁硫簇生物合成［8］。

线粒体生物发生需要核DNA和线粒体DNA两大基因组的协同配合，参与胞内新的线粒体合成，PGC1α作为线粒体生物发生过程的关键调节因子，同时也是核受体的转录共激活剂及新陈代谢的主调节剂，在心脏代谢调节中起重要作用［25］。在心血管相关疾病的研究中发现，PGC1α与心肌细胞的生长发育相关［26］。在一项心力衰竭的临床试验中，通过对比心力衰竭病人和健康者的心肌组织基因表达，发现心力衰竭病人心肌中PGC1α基因的表达明显降低［8］；同样在心肌肥厚及心力衰竭动物模型中发现PGC1α的下游靶分子NRF1、TFAM的基因表达及蛋白水平降低，NRF2蛋白水平降低［27］。PGC1α的活性降低会导致病理性心肌肥大［28］。刘倩茹等［29］研究显示，采用血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）构建的H9c2心肌细胞损伤模型中线粒体含量降低，PGC1α、NRF1、NRF2的mRNA表达水平均明显下降，经过参附益心颗粒高剂量治疗后，线粒体含量及细胞活性均较模型组升高，在沉默PGC1α基因后，治疗组与模型组比较差异无统计学意义，表明参附益心颗粒可能通过上调PGC1α相关通路的基因表达来调节线粒体生成，改善心肌细胞功能。但亦有研究表明，PGC1α的过表达会导致心肌细胞线粒体异常增生，大量的功能障碍、无形态的线粒体被合成，使得小鼠心肌细胞形态发生异常改变，心肌纤维排列紊乱，甚至出现扩张性心肌病［26］。

刘惠［30］通过主动脉弓缩窄术建立心力衰竭小鼠模型，模型小鼠心肌组织PGC1α、NRF1、NRF2表达水平明显下降，经过心阴片治疗一段时间后，心肌组织中的PGC1α、TFAM蛋白上调，减轻心脏肥厚，改善了小鼠心脏线粒体结构和功能。总之，PGC1α在线粒体生物合成中有明确的促进作用，但PGC1α对心力衰竭作用的性质与其高表达的程度有密切关联。

5基于线粒体动力学探讨CHF的治疗

5.1中医药治疗

李焱等［31］研究表明，黄芪葶苈子可增加心力衰竭大鼠心肌组织的Mfn1、Mfn2、OPA1蛋白表达，抑制Drp1和Fis1蛋白表达，改善线粒体的结构变化，通过调整线粒体的融合分裂状态，改善心肌的能量代谢，发挥抗心力衰竭的作用。方子寒等［32］的研究发现，心力衰竭大鼠心肌组织分泌型糖蛋白（Wnt）/β链蛋白（βcatenin）通路相关因子的表达量增多，OPA1表达降低，Drp1表达升高，经过益气活血方治疗后，心力衰竭大鼠心室重构得到缓解，纠正线粒体的动力学失衡，可能通过抑制Wnt/βcatenin通路相关因子的表达来改善线粒体能量代谢。研究发现，参麦注射液增加LOPA1与SOPA1的比值、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平和Drp1磷酸化水平，以防止阿霉素（DOX）诱导的线粒体过度分裂和线粒体融合不足；参麦注射液还可通过激活AMPK和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/糖原合酶激酶3β（GSK3β）信号通路，预防阿霉素诱导的心脏毒性，抑制线粒体氧化应激和线粒体碎片化［33］。刘晓丹［34］研究发现，大株红景天注射液可抑制Ser616位点Drp1的磷酸化，提高缺氧/复氧（H/R）损伤的原代心肌细胞OPA1的蛋白表达，下调pDrp1蛋白的表达，说明大株红景天注射液可通过抑制线粒体动力学的失衡来维持线粒体功能，进而发挥一定的心肌保护作用。

5.2西医药治疗

徐海燕等［35］的研究证实了肿瘤坏死因子（TNFα）激活肿瘤坏死因子受体2（TNFR2），进而诱导OPA1上调，可能促进线粒体融合；TNFR2通过激活核转录因子κB（NFκB）信号通路调控OPA1促进线粒体融合，可能是预防和治疗心脏重构和功能障碍的潜在治疗靶点。夏冉等［36］研究发现，应用线粒体分裂抑制剂（Mdivi1）可抑制阿霉素诱导的线粒体过度分裂，促进线粒体融合，也证实阿霉素诱导的心力衰竭可能与Drp1/FUNDC1信号通路有关。索梦萦［37］发现寡肽SzetoSchillerCompound31（SS31）可通过介导沉默调节因子3（Sirt3）/OPA1通路来调控线粒体融合，改善小鼠心力衰竭心脏线粒体的形态大小及内部结构，改善心力衰竭小鼠的心脏结构，提高心脏收缩和舒张功能。

6通过线粒体生物发生探讨CHF的治疗

6.1中医药治疗

有研究发现，冠通方可促进心肌梗死后心力衰竭心肌细胞的PGC1α蛋白和AMPK蛋白表达，改善心肌细胞线粒体的功能，从而达到保护心肌细胞的作用［38］。附子干姜药对［39］可恢复盐酸普罗帕酮所致心力衰竭大鼠的左室功能和心肌酶活性，其作用机制部分是通过Sirt1/PGC1α通路，提高Sirt1和PGC1α的基因和蛋白水平，促进线粒体生物合成。亦有研究同样证实，附子生姜可以促进Sirt3、过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）和PGC1α的表达增加心脏线粒体生物发生，改善心力衰竭症状［40］。

6.2西医药治疗

Sabbah等［41］研究发现，不论心力衰竭病人还是心力衰竭动物模型（狗），内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、环磷酸鸟苷（cGMP）和PGC1α水平均降低。裂变相关蛋白水平升高，融合相关蛋白水平降低，线粒体内膜蛋白降低，经线粒体靶向肽elamipretide（ELAM）长期治疗后可纠正线粒体功能紊乱，改善心脏功能。Cho等［42］研究发现，一种富集于骨骼肌和心肌线粒体中的新蛋白Perm1，同时也是PGC1α和雌激素相关受体（ERR）的靶蛋白，受到二者基因的转录调控，Perm1蛋白在心脏发育和成熟过程中增加，多发现于心房中，在衰竭的心脏中表达下调。Perm1过表达可增加心肌细胞线粒体DNA含量，增强细胞氧化能力。其结合PGC1α，增加ERR依赖的转录活性，并增强PGC1α对靶基因启动子的募集，促进了小鼠心肌细胞线粒体的生物合成。Tao等［43］研究发现，间歇性缺氧（IH）导致线粒体DNA（mtDNA）复制和转录减少，mtDNA含量降低，线粒体超微结构受损。重组人胰高血糖素样肽rhGLP1可上调间歇性缺氧心脏心肌组织的PGC1α、TFAM和转录因子B2（TFB2M）的表达，通过激活PGC1α和AKT信号，从而保护心肌线粒体的生物发生。证明rhGLP1通过改善心肌能量代谢，增强线粒体生物合成的早期适应性变化，对间歇性缺氧诱导的心肌损伤具有保护作用。

7小结

总体而言，线粒体动力学功能及生物发生作用所涉及的基因及蛋白表达处于一种动态平衡状态，动力学功能及生物发生作用的正常发挥对心肌细胞以及线粒体的整体功能有明确的促进作用，线粒体的功能障碍将影响到心肌细胞的正常工作。心力衰竭的发生发展与线粒体的功能障碍有着必然的联系，随着研究的不断深入，改善心肌细胞线粒体功能，促使线粒体功能的自我修复逐渐成为一种治疗CHF的新型思路，有利于发掘代谢疗法在CHF等心血管疾病中的巨大潜力。其中中医药干预心力衰竭心肌线粒体，恢复线粒体相关功能具有多靶点、全方位的优势，较单纯的西医药干预治疗具有副作用少、作用机制多的优点，符合中医“整体论治”的原则，其可能通过多条信号通路影响到线粒体的功能。然而对于心力衰竭病人或者动物实验的线粒体功能的相关研究目前正处在快速发展阶段，通过中医药来干预线粒体从而观察心力衰竭疾病的发生发展的相关研究较少，未能体现出中医药的“全方位治疗”优势，涉及的内在机制如信号通路、基因靶点研究亦不深入，甚至作用位点比较陈旧，其中是否存在更新颖的作用机制和更多的双向调节作用还有待进一步的研究，并且一些研究成果仍存在争议，需深入研究调节代谢相关药物的具体疗效及应用的变化，并通过大量基础与临床试验进一步证实。另外，目前关于通过线粒体动力学及生物发生治疗心力衰竭的研究只对部分涉及的通路及机制做了初步探讨，需要进一步深入研究，如通过基因敲除及检测蛋白间相互作用深层次地验证线粒体动力学与生物发生机制，为临床用药提供理论依据。

参考文献：

［1］BENJAMINEJ，BLAHAMJ，CHIUVESE，etal.Heartdiseaseandstrokestatistics2017update：areportfromtheAmericanHeartAssociation［J］.Circulation，2017，135（10）：e146e603.

［2］中国心血管健康与疾病报告2020概要［J］.中国循环杂志，2021，36（6）：521545.

［3］YANGYB，LITY，LIZB，etal.Roleofmitophagyincardiovasculardisease［J］.AgingandDisease，2020，11（2）：419437.

［4］SHEERANFL，PEPES.Mitochondrialbioenergeticsanddysfunctioninfailingheart［M］//AdvancesinExperimentalMedicineandBiology.Cham：SpringerInternationalPublishing，2017：6580.

［5］LINZ，WANGH，SONGJ，etal.Theroleofmitochondrialfissioninintervertebraldiscdegeneration［J］.OsteoarthritisandCartilage，2023，31（2）：158166.

［6］SHARMAA，SMITHHJ，YAOP，etal.Causalrolesofmitochondrialdynamicsinlongevityandhealthyaging［J］.EMBOReports，2019，20（12）：e48395.

［7］XIEJH，LIYY，JINJ.Theessentialfunctionsofmitochondrialdynamicsinimmunecells［J］.Cellular&MolecularImmunology，2020，17：712721.

［8］邱志凌.心复康口服液干预心力衰竭大鼠心肌线粒体质量控制的机制研究［D］.北京：中国中医科学院，2018.

［9］杨漾，李蕾，苏畅，等.基于线粒体融合探讨血府逐瘀汤抗心肌缺血损伤的作用及机制［J］.时珍国医国药，2022，33（7）：15641568.

［10］YANGL，TANGHT，LINXB，etal.OPA1Exon4bbindstomtDNADloopfortranscriptionalandmetabolicmodulation，independentofmitochondrialfusion［J］.FrontiersinCellandDevelopmentalBiology，2020，8：180.

［11］温敬利，李甜甜，石莉程，等.线粒体动力学在肺动脉高压发病机制中的研究进展［J］.临床肺科杂志，2022，27（8）：12331237.

［12］董鑫，江佳林，林祉均，等.中医药调控Drp1治疗心血管疾病的研究进展［J］.辽宁中医杂志，2021，48（9）：213218.

［13］宋亮，高枫，夏成霞，等.抑制Drp1介导的线粒体分裂对大鼠对比剂诱导急性肾损伤的影响［J］.江苏医药，2022，48（4）：325328.

［14］郑君毅，张莹莹，刘园园，等.FUNDC1通过调控线粒体分裂影响高糖损伤H9c2心肌细胞凋亡的机制研究［J］.天津医药，2022，50（8）：791795.

［15］丁晓青，马春伟，高炳宏.运动对心肌线粒体生物发生及SIRT3的作用研究进展［J］.中国运动医学杂志，2022，41（7）：552560.

［16］何昊.基于转录组学的芪参颗粒改善心衰大鼠线粒体功能障碍的机制研究［D］.北京：北京中医药大学，2021.

［17］李东旭.PGC1α调控线粒体融合参与癫痫发作的分子机制研究［D］.遵义：遵义医科大学，2019.

［18］CARAVIAXM，FANJULV，OLIVERE，etal.ThemicroRNA29/PGC1αregulatoryaxisiscriticalformetaboliccontrolofcardiacfunction［J］.PLoSBiology，2018，16（10）：e2006247.

［19］LINJG，DUANJL，WANGQQ，etal.Mitochondrialdynamicsandmitophagyincardiometabolicdisease［J］.FrontiersinCardiovascularMedicine，2022，9：917135.

［20］杨凯晶，修一萍，薛一涛.从线粒体动力学探讨中医药治疗心力衰竭相关机制研究［J］.世界中医药，2022，17（18）：26592662;2668.

［21］SUNDD，LIC，LIUJL，etal.ExpressionprofileofmicroRNAsinhypertrophiccardiomyopathyandeffectsofmicroRNA20ininducingcardiomyocytehypertrophythroughregulatinggeneMFN2［J］.DNAandCellBiology，2019，38（8）：796807.

［22］董鑫，陈梓欣，江佳林，等.基于线粒体动力学探讨暖心康改善心力衰竭小鼠心功能的作用及机制［J］.中华中医药杂志，2022，37（6）：35383542.

［23］IKEDAY，SHIRAKABEA，BRADYC，etal.Molecularmechanismsmediatingmitochondrialdynamicsandmitophagyandtheirfunctionalrolesinthecardiovascularsystem［J］.JournalofMolecularandCellularCardiology，2015，78：116122.

［24］娜日松.蒙药苏格木勒3汤通过促心肌细胞线粒体融合途径治疗大鼠心衰机制研究［D］.通辽：内蒙古民族大学，2021.

［25］贾浩，宋寅平，滑艺杰，等.有氧运动调控线粒体质量控制改善心肌肥厚的研究进展［J］.生命科学，2020，32（11）：12531260.

［26］蔡万强.PGC1α调控线粒体结构蛋白乙酰化水平在心力衰竭小鼠心室代谢重构中作用机制的研究［D］.广州：南方医科大学，2019.

［27］NOMURAS，SATOHM，FUJITAT，etal.Cardiomyocytegeneprogramsencodingmorphologicalandfunctionalsignaturesincardiachypertrophyandfailure［J］.NatureCommunications，2018，9（1）：4435.

［28］KULIKOVATG，STEPANOVAOV，VORONOVAAD，etal.Pathologicalremodelingofthemyocardiuminchronicheartfailure：roleofPGC1α［J］.BulletinofExperimentalBiologyandMedicine，2018，164（6）：794797.

［29］刘倩茹，王新陆，朱明军，等.参附益心颗粒对AngⅡ诱导的H9c2心肌细胞损伤及PGC1α信号通路相关因子的影响［J］.中医杂志，2022，63（7）：679687.

［30］刘惠.基于PGC1α介导的能量代谢探讨益气养阴活血利水法对心力衰竭的作用机制研究［D］.广州：广州中医药大学，2021.

［31］李焱，刘阳，石霄宇，等.药对黄芪葶苈子对心力衰竭大鼠心肌组织线粒体动力学的影响［J］.时珍国医国药，2021，32（3）：520523.

［32］方子寒，谢盈彧，王铭扬，等.益气活血方对慢性心力衰竭大鼠心室重构的干预作用及其机制［J］.中国实验方剂学杂志，2020，26（4）：8287.

［33］LIL，LIJH，WANGQL，etal.Shenmaiinjectionprotectsagainstdoxorubicininducedcardiotoxicityviamaintainingmitochondrialhomeostasis［J］.FrontiersinPharmacology，2020，11：815.

［34］刘晓丹.大株红景天注射液对缺氧/复氧心肌细胞线粒体功能及动力学的影响［D］.南京：南京中医药大学，2017.

［35］徐海燕，刘海浪，张媛媛，等.TNFR2激活NFκB信号通路调控线粒体融合蛋白OPA1在心力衰竭中的作用［J］.东南大学学报（医学版），2020，39（1）：1722.

［36］夏冉，朱国旗，高兵，等.盐酸阿霉素通过DRP1/FUNDC1信号通路调节线粒体动力学诱导大鼠慢性心力衰竭［J］.中国药理学通报，2022，38（11）：16611666.

［37］索梦萦.SS31通过Sirt3介导的线粒体融合缓解压力负荷诱导的心力衰竭［D］.济南：山东大学，2021.

［38］姜浩.心衰大鼠心肌细胞内信号通路AMPK/PGC1介导线粒体功能调控及中药冠通方的干预研究［J］.南宁：广西中医药大学，2020.

［39］LUXH，ZHANGL，LIPY，etal.TheprotectiveeffectsofcompatibilityofAconitiLateralisRadixPraeparataandZingiberisRhizomaonratswithheartfailurebyenhancingmitochondrialbiogenesisviaSirt1/PGC1αpathway［J］.Biomedicine&Pharmacotherapy，2017，92：651660.

［40］WENJX，ZOUWJ，WANGRL，etal.CardioprotectiveeffectsofAconitiLateralisRadixPraeparatacombinedwithZingiberisRhizomaondoxorubicininducedchronicheartfailureinratsandpotentialmechanisms［J］.JournalofEthnopharmacology，2019，238：111880.

［41］SABBAHHN，GUPTARC，SINGHGUPTAV，etal.Abnormalitiesofmitochondrialdynamicsinthefailingheart：normalizationfollowinglongtermtherapywithelamipretide［J］.CardiovascularDrugsandTherapy，2018，32（4）：319328.

［42］CHOY，TACHIBANAS，LAMK，etal.Perm1promotescardiomyocytemitochondrialbiogenesisandprotectsagainsthypoxia/reoxygenationinduceddamageinmice［J］.JBiolChem，2021，297（1）：100825.

［43］TAOLC，WANGL，YANGXY，etal.Recombinanthumanglucagonlikepeptide1protectsagainstchronicintermittenthypoxiabyimprovingmyocardialenergymetabolismandmitochondrialbiogenesis［J］.MolecularandCellularEndocrinology，2019，481：95103.

（收稿日期：20221207）

（本文编辑郭怀印）

基金项目赵英强天津市名中医传承工作室项目

作者单位1.天津中医药大学（天津301617）；2.天津中医药大学第二附属医院（天津300150）

通讯作者路美娟，Email：lmj830127@163.com

引用信息徐永康，杨培丽，刘毅，等.心力衰竭心肌线粒体动力学及生物发生的相关研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：10461050.