早期胃癌浸润深度影响因素及预后分析

陈杰 周英发

[摘要] 目的 基于美國国立癌症研究所数库（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库分析早期胃癌（early gastric cancer，EGC）黏膜下浸润的危险因素及预后生存分析。方法 从2010至2015年SEER数据库中筛选出591例符合标准的患者。分析EGC黏膜层与黏膜下层浸润的临床病理特征，并分析影响预后的相关因素。结果 591例患者中男女比例为1.00∶0.73，其中黏膜层组和黏膜下层组分别为283例和308例，占47.9%和52.1%。5年总生存率为70%。与黏膜层组比较，黏膜下层组分化程度低、区域淋巴结转移数目多、淋巴结检查数目多，分化程度为黏膜下层浸润的独立危险因素（P<0.05）。单因素生存分析显示年龄、性别、种族、婚姻状态、原发部位、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、淋巴结检查数目、手术方式，差异均有统计学意义（P<0.05），多因素Cox回归分析显示年龄、性别、婚姻状态、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、手术方式为影响早期胃癌患者预后的独立危险因素（P<0.05）。结论 早期胃癌分化程度越低则黏膜下层浸润的风险越高；预后的影响因素有年龄、性别、婚姻状态、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、手术方式等。

[关键词] SEER数据库；早期胃癌；浸润深度；预后

[中图分类号] R735.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.006

Analysis of influencing factors affecting invasive depth and prognosis of early gastric cancer

CHEN Jie， ZHOU Yingfa

Department of Gastroenterology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450014， Henan， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors of submucosal invasion and prognostic survival analysis in early gastric cancer （EGC） based on Surveillance， Epidemiology， and End Results （SEER） database. Methods The study selected 591 patients from the SEER database， registered between 2010-2015. The clinicopathological characteristics of EGC mucosal and submucosal invasion were analyzed， and the prognostic factors were analyzed. Results In the 591 patients， the male to female ratio was 10.73.There were 283 cases in the mucosal group and 308 cases in the submucosal group， accounting for 47.9% and 52.1%， respectively. The overall survival rate after 5 years was 70%. Compared with mucosal group， submucosal group had a lower degree of differentiation， more regional lymph node metastasis and more lymph node examination， the degree of differentiation is an independent risk factor for submucosal invasion （P<0.05）. Univariate analysis showed that differences were statistically significant in age， gender， race， marital status， primary site， degree of differentiation， tumor size， lymph node metastasis， number of lymph node examination and surgical method （P<0.05）. The results of multivariate Cox regression analysis showed that age， gender， marital status， degree of differentiation， tumor size， lymph node metastasis and surgical method were independent risk factors for the prognosis of patients with early gastric cancer. Conclusion The lower the degree of differentiation of early gastric cancer， the higher the risk of submucosal invasion. The influencing factors of prognosis include age， sex， marital status， degree of differentiation， tumor size， lymph node metastasis and mode of operation.

[Key words] SEER database; Early gastric cancer; Depth of invasion; Prognosis

2020年全球胃癌新发病例超过100万例，死亡人数超过70万例，占全球癌症发病率的第5位和病死率的第4位，东亚地区仍是胃癌的高发区[1]。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）是指不论有无淋巴结转移，病变仅局限于黏膜层或黏膜下层[2]。与进展期胃癌比较，早期胃癌的5年生存率可达到95%以上，通过正确的识别和充分的治疗可以获得较好的预后[3]。早期胃癌患者接受内镜下治疗可获得与外科手术类似的治疗效果，且内镜治疗具有创伤小、手术时间短、术中及术后并发症少、患者经济负担小等优点，对于内镜治疗来说，区分黏膜内癌和黏膜下癌具有重要的临床意义[4]。目前临床上常用普通白光内镜及超声内镜进行浸润深度评估，然而这两种方法都具有一定的主观性，用于评估浸润深度时准确性波动较大，且暂无统一的判断标准[5]。本研究通过SEER数据库分析影响早期胃癌浸润深度和预后的相关因素，以期为早期胃癌患者个体化治疗方案选择提供更多参考依据。

1  资料与方法

1.1  资料收集

美国国立癌症研究所数库（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）记录了癌症患者发病率、病死率和患病率情况，大量的回归性研究资料对癌症病因、诊断、治疗等方面的研究具有很大价值。本研究从该数据库中收集2010至2015年诊断为早期胃癌患者的临床病理资料。纳入标准：①初次诊断时肿瘤的原发部位为胃；②有且仅有胃癌1个原发肿瘤；③美国癌症联合委员会第7版TNM分期为T1期。排除标准：①多源性原发肿瘤；②转移性胃癌；③出现远处转移；④临床病理资料及随访信息不全。

1.2  研究指标

根据浸润深度分为黏膜层组（T1a，局限于黏膜上皮、固有层、黏膜肌层）和黏膜下层组（T1b，超过黏膜肌层，但未侵及胃固有肌层），纳入研究的患者临床资料包括：年龄、性别、种族、婚姻状况、原发部位、组织学分型、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、淋巴结检查数目、手术方式、放化疗信息、生存时间及生存结局。

1.3  统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件对数据进行处理分析。分类变量用百分比表示，使用卡方检验或Fisher确切概率法进行相关性分析；采用二元Logistic回归进行多因素分析探讨早期胃癌黏膜下层浸润的危险因素；生存资料采用Cox单因素及多因素回归分析，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  EGC患者临床病理特征分析

本研究最终纳入591例早期胃癌患者，包括黏膜层组283例（47.9%）黏膜下层组308例（52.1%）。在591例患者中，男性占57.9%，女性占42.1%，≥60岁占77.5%，非亚洲人占72.8%，已婚占60.2%。按肿瘤原发部位划分，其中位胃上部占比最多，有217例（36.7%），胃中部有133例（22.5%），胃下部有169例（28.6%），胃重叠部位有26例（4.4%），未特指部位有46例（7.8%）。按分化程度划分，低分化273例（46.2%），中分化221例（37.4%），高分化92例（15.6%），未分化5例（0.8%）。肿瘤直径>2cm占55.7%，腺癌占79.2%。489例（82.7%）无淋巴结转移，406例（68.7%）淋巴结检查数目为0～15个，胃部分切除术371例（62.8%）。

2.2  EGC患者影响因素与浸润深度相关性分析

黏膜层组与黏膜下层组在婚姻状态、分化程度、淋巴结转移、淋巴结检查数目方面差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。将差异有统计学意义的指标

即婚姻状态、分化程度、淋巴结转移、淋巴结检查数目纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，黏膜下层浸润与肿瘤分化程度、区域淋巴结转移数目、淋巴结检查数目显著相关。肿瘤分化程度可能增加黏膜下层浸润的风险。见表2。

2.3  EGC患者预后生存分析

采用寿命表法和Kaplan-Meier法分析591例患者数据资料，中位生存时间为114.46个月，1年、3年、5年累积总生存率依次为83%、76%、70%。Cox单因素生存分析显示，年龄、性别、种族、婚姻状态、原发部位、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、淋巴结检查数目、手术方式等10个指标与早期胃癌患者总生存期（overall survival，OS）有关，进一步行多因素Cox回归分析显示年龄、性别、婚姻状态、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、手术方式等7个指标是影响早期胃癌患者OS的独立危险因素。基于此Cox风险比例模型显示，高龄、男性早期胃癌患者生存风险更高，而采取手术治療的患者具有更低的生存风险，其他变量如非已婚人士、分化程度越低、肿瘤直径越大、淋巴结转移数目越多也是影响OS的不良预后因素。见表3。

3  讨论

胃癌为导致人类死亡的主要原因之一，仅次于肺癌、结直肠癌和肝癌，居全球第4位。在我国，随着人们健康意识的提高和无症状胃镜筛查的推广，胃癌的发病率和死亡率在逐年降低，但胃癌仍是一个影响群众健康的难题。早期识别癌症或癌前病变可显著改善癌症预后，但大多数EGC患者完全无症状或仅具有非特异性的消化道症状，当出现所谓的报警症状如贫血、消瘦时，癌症往往已经处于中晚期。目前，EGC的识别主要依靠内镜筛查，日本和韩国针对早期胃癌内镜筛查计划已实现了胃癌的早期发现，从而降低了死亡率[6]。然而，一项Meta研究显示有11.3%的上消化道癌症在诊断前3年的内镜检查中漏诊，大多数漏诊的胃癌为腺癌，漏诊的部位多位于胃体[7-8]。国内的EGC检出率远低于日本及韩国，除依靠内镜发现早期胃癌外，有发生胃癌相关危险因素的高风险人群也不可忽视，公认的危险因素包括高龄、男性、幽门螺旋杆菌感染及吸烟，肥胖和食管反流病被认为是贲门癌的危险因素[9-10]。此外，一级亲属有胃癌家族史者也属于高风险人群[11]。

隨着内镜技术的进展，内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection， ESD）和内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection， EMR）也越来越多的应用于EGC的治疗中，其绝对适应证为直径≤2cm的无溃疡或无溃疡瘢痕的分化型黏膜内癌（cT1a）[12]。其中肿瘤直径、有无溃疡和分化程度可通过内镜及病理检查等手段确定，对于浸润深度的诊断标准尚未达到统一，术前需要准确评估浸润深度以确定是否符合适应证，因此分析EGC临床病理特征对于评估浸润深度仍然十分具有帮助意义，本研究认为分化程度越低的肿瘤发生黏膜下深层浸润的可能性大，与Namieno等[13]研究结果一致。蒋潇洒等[14]的研究肯定了组织学特征与浸润深度的关系，并发现混合型病变具有相对较强的侵袭能力。考虑到淋巴结转移数目及淋巴结检查数目多与手术方式、清扫范围等有关，且采取内镜手术的前提为淋巴结转移风险低的黏膜内癌，其对于术前评估浸润深度并无实际意义。有关患者吸烟、幽门螺旋杆菌感染、家族史等信息未收录在SEER数据库中，仍需要在临床中收集相关数据进一步印证其与EGC浸润深度的关系。

此外，基于EGC患者的回归性资料进一步分析了EGC患者预后的影响因素。单因素和多因素Cox回归分析显示年龄、性别、婚姻状态、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移情况、手术方式是影响早期胃癌患者OS的独立危险因素，其中≥60岁（P=0.002，HR=4.748）时早期胃癌患者的存活率显著降低。有研究表明，年龄越大的患者预示着更差的总生存率和无复发存活率[15]。本研究结果与其基本相符，其原因可能在于老年患者营养状况不佳、多脏器储备功能差等，进一步导致老年患者接受手术、放化疗的概率低及术后恢复情况较中青年患者差。早期胃癌的患病率存在种族差异，且在男性中更常见，男性患者较女性患者预后差，雌激素被视为胃癌的保护性因素[16]。在本研究中，已婚患者与单身、分居或离婚、丧偶的患者相比，5年总生存率更好，而丧偶患者的死亡风险最高，与其他研究结果基本一致[17]。这提示社会因素在胃癌治疗中的作用不可忽视，婚姻状态稳定的患者由于家庭、心理支持等因素或可取得更好的预后。

分化程度低、肿瘤范围大、深度浸润与局域淋巴结转移均与肿瘤恶性生物学行为相关，肿瘤细胞增生活跃，易发生浆膜浸润及早期转移，预后较差[18-19]。在本研究中，分化程度低、肿瘤长径>2cm与局域淋巴结转移为影响OS的不良预后因素，浸润深度与预后关系差异无统计学意义，可能选取样本差异有关。目前尚无研究发现内镜治疗和外科手术治疗后患者的长期生存率存在明显差异，即使诊断后手术推迟6个月以上，EGC患者仍将受益[12]。

综上所述，黏膜层与黏膜下层浸润患者具有不同的临床病理特征，这些特征会关系到不同治疗方案的选择，在计划选择内镜手术时应警惕分化程度低的早期胃癌患者。此外，患者年龄也是一个要纳入考虑的危险因素，与预后密切相关。但本研究为回归性研究，难免存在一些偏倚，未来仍需在临床上进行大样本量的研究来进一步验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209–249.

[2] 赫捷， 陈万青， 李兆申， 等. 中国胃癌筛查与早诊早治指南（2022， 北京）[J]. 中国肿瘤， 2022， 31（7）： 488–527.

[3] SONG Z， WU Y， YANG J， et al. Progress in the treatment of advanced gastric cancer[J]. Tumour Biol， 2017， 39（7）： 1010428317714626.

[4] CHANG J Y， SHIM K N， TAE C H， et al. Comparison of clinical outcomes after endoscopic submucosal dissection and surgery in the treatment of early gastric cancer： A single–institute study[J]. Medicine， 2017， 96（30）： e7210.

[5] 孙秀静， 张倩， 邢洁， 等. 超声内镜对早期胃癌浸润深度的诊断价值及影响因素分析[J]. 首都医科大学学报， 2018， 39（5）： 669–674.

[6] SEKIGUCHI M， ODA I， MATSUDA T， et al. Epidemiological trends and future perspectives of gastric cancer in Eastern Asia[J]. Digestion， 2022， 103（1）： 22–28.

[7] KUROKI K， OKA S， TANAKA S， et al. Clinical significance of endoscopic ultrasonography in diagnosing invasion depth of early gastric cancer prior to endoscopic submucosal dissection[J]. Gastric Cancer， 2021， 24（1）： 145–155.

[8] HAMADA K， ITOH T， KAWAURA K， et al. Examination of endoscopic ultrasonographic diagnosis for the depth of early gastric cancer[J]. J Clin Med Res， 2021， 13（4）： 222–229.

[9] YANG W J， ZHAO H P， YU Y， et al. Updates on global epidemiology， risk and prognostic factors of gastric cancer[J]. World J Gastroenterol， 2023， 29（16）： 2452–2468.

[10] THRIFT A P， WENKER T N， EL-SERAG H B. Global burden of gastric cancer： Epidemiological trends， risk factors， screening and prevention[J]. Nat Rev Clin Oncol， 2023， 20（5）： 338–349.

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