急性肾损伤儿童诊断标准的现状及未来

吴冰楚 乔晓辉

急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）是指肾功能在数小时至数天内突然恶化，血肌酐（SCr）突然升高和/或尿量减少，伴代谢产物堆积和/或出现电解质紊乱等并发症［1］，包括结构损伤和功能丧失［2］。全球每年约1,330万AKI新发病例，约170万人因AKI及其并发症死亡［3-4］。儿童AKI也是常见的儿童肾脏疾病之一，随着其发病率和死亡率的逐年升高，已成为全球关注的公共卫生问题。从2004年急性透析质量倡议工作组（acute dialysis quality initiative，ADQI）发布RIFLE标准［5］，到急性肾脏伤害网络工作组（acute kidney injury network，AKIN）发布新的标准［6］，再到改善全球肾脏疾病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcome，KDIGO）进一步优化提出新的标准［7］，这些标准的提出深化了AKI相关研究，提高人们对AKI的认识。本文对儿童AKI的诊断标准进展作一综述。

1 儿童AKI流行病学

因不同地区、种族、疾病谱及AKI诊断标准，使得AKI的流行病学调查结果差异较大。AKI的发生与临床环境密切相关，根据疾病来源，AKI可分为社区获得性AKI（community acquired acute kidney injury，CA-AKI）和医院获得性AKI（hospital-acquired acute kidney injury，HA-AKI），国际肾脏病学会（International society of Nephrology，ISN）开展了一项全球性的横断面观察性研究—“AKI Global Snapshot（GSN）”［8］，收集来自92个国家的41个中心354名儿科AKI患者的数据，其中47%为CA-AKI，53%为HA-AKI；CA- AKI的死亡率为3%～20.2%，HA- AKI在诊断后7 d内死亡率为0.7%～25%。CA-AKI中新生儿（0～4周）占7.4%，婴儿（＜1岁）占11.0%，幼儿（1～12岁）占47.9%，青少年（＞12～18岁）占33.7%；HA-AKI中新生儿占45.5%，婴儿占14.1%，幼儿占23.6%，青少年占16.8%。

AKI常见于重症监护室中，第一项针对儿童AKI的前瞻性研究—AWARE研究［9］，纳入来自32个重症监护室（ICU）年龄3个月至25岁的患者4,683例。该项研究发现重症监护室AKI发生率为26.9%，其中11.6% 发展为重度AKI（KDIGO诊断分期中的Ⅱ期或Ⅲ期）。严重AKI导致患儿入院后28 d内的死亡风险增加，且与机械通气和肾脏替代治疗的需求增加有关。同样，在重症监护室外，AKI也很常见，一项单中心回顾性研究纳入年龄28 d至21岁的非危重症入院患者13，914例，其中722例（5%）发生AKI，AKI患者的死亡率为0.6%，而非AKI患者的死亡率仅为0.06%［10］。

近期一项Meta分析［11］纳入26个国家的94项研究，包括202,694例儿童，AKI总体发病率为26%，中重度AKI为14%。重症监护室的AKI发生率为27%，接受心脏手术患儿为33%，暴露于肾毒性药物为14%。不同地域AKI发生率不同，欧洲AKI发生率33%，美洲26%，亚洲24%，非洲23%。AKI住院死亡率为11%，AKI患儿的死亡风险是非AKI儿童的4.6倍。AKI患儿的死亡率随着严重程度的增加而增加，Ⅰ期4%，Ⅱ期8%，Ⅲ期20%；不同临床环境下AKI相关死亡率存在差异，重症监护室的患儿死亡率17%，而CA-AKI死亡率5%；不同地域AKI患者的死亡率亦不同，非洲（15%）和亚洲（14%）的AKI相关死亡率相对高于美洲（10%）和欧洲（7%）。

在我国，一项多中心研究，纳入101,836例来自25家医院的1个月至18岁的儿科住院患者，AKI发生率20%，CAAKI发生率7%，HA-AKI发生率13%，婴儿AKI发病率28%，幼儿发病率17%，青少年发病率12%；AKI患者死亡率为4%，而非AKI患者死亡率仅为0.5%，AKI患儿的死亡率随着住院时间的延长和严重程度的增加而增加，且年龄越小患儿死亡率越高。此外，AKI与更长的住院时间（Length of Stay）和住院期间较高的每日费用有关，与非AKI患者相比，CA- AKI和HA-AKI的LOS分别延长10.9%和16.1%，每天住院费用分别增加8.8%和18.1%［12］。

2 儿童AKI诊断标准

目前儿科临床广泛应用的诊断标准pRIFLE标准、AKIN诊断标准、KDIGO诊断标准及pROCK标准，均采用血肌酐（SCr）或肾小球滤过率（GFR）相对于基线值的变化，以及特定时间内单位体质量的尿量变化进行诊断和分期［6，7，13］。

2.1 RIFLE标准及pRIFLE标准 2004年，ADQI发布了风险（Risk）-损伤（Injury）-衰竭（Failure）-功能丧失（Loss）-终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）分期—RIFLE标准［5］，将7 d内 SCr值增至基线值的1.5倍和/或GFR下降＞25%，和/或尿量＜0.5 mL/kg持续＞6 h定义为AKI，旨在确定患者是否存在AKI临床综合征，并描述其严重程度。RIFLE标准是一种简单、易于使用且可靠的用于检测和分类AKI的工具，AKI的发生与生存率降低相关，且RIFLE分期增加会导致死亡风险增加［14］。但RIFLE标准在临床应用种存在局限性，尤其在儿童应用中存在明显的局限性，这可能与其并未考虑性别、年龄、种族等因素对SCr及GFR的影响有关。2007年AKCAN-ARIKAN等对RIFLE标准进行修改，提出针对儿童患者的p-RIFLE标准［13］，根据eGFR变化即尿量将AKI分为5期，患儿eGFR计算采用Schwartz公式：eGFR=K×身高（cm）/血肌酐（μmol/L）。

2.2 AKIN标准 2007年，AKIN为进一步细化AKI的定义，发布了RIFLE标准的修改版本—AKIN 分类［6］，48 h内SCr值增加≥26.5 μmol/L，SCr增加≥50%（基线的1.5倍），或尿量减少（＜0.5 mL/kg，持续＞6 h）定义为AKI，AKIN标准将 48 h内发生的SCr微小变化（≥26.5 μmol/L）包括在内，将AKI分为3期，分别对应RIFLE标准中的风险、损伤和衰竭，删除了RIFLE标准中代表预后的“功能丧失”和“终末期肾病”及GFR指标。

2.3 KDIGO标准 2012年，KDIGO在以往研究、RIFLE及AKIN诊断标准的基础上，提出KDIGO诊断标准［7］，满足以下任何一项即可定义为AKI：①48 h内SCr 增加≥26.5μmol/L；②已知或推测在7天内SCr 增至基线值的＞1.5 倍；③尿量＜0.5 mL/（kg·h），持续＞6 h。且根据SCr较基线值的变化和尿量变化将AKI分为3期。近年来，为了避免SCr的微小变化被认为是AKI，有学者提出改良KDIGO诊断标准，即在KDIGO诊断标准中采用SCr基于基础值的变化时，SCr必须增至＞44 μmol/L［15-17］。

3.4 pROCK标准 2018年侯凡凡院士提出适合中国儿童的AKI诊断分期标准，即pROCK标准［18］，将7 d内SCr上升值≥20 μmol/L且≥30%基础值诊断为AKI，根据SCr上升的绝对值及与基础值的比例将AKI分为3期。pROCK 标准对于SCr水平低且变化较大的患者更具特异性，这些患者可能被KDIGO-AKI或p-RIFLE分期标准错误分类为I期。

3 不同诊断标准比较

SUTHERLAND等进行一项前瞻性研究［19］，纳入14，795例儿童住院患者，根据血肌酐变化，但未使用尿量标准，SCr基线值为入院前3个月包括入院当天最新的SCr。根据pRIFLE、AKIN和KDIGO诊断标准AKI发生率分别为 51.1%、37.3%和40.3%，AKI患者死亡率分别为2.3%、2.7%和 2.5%。pRIFLE在检测AKI方面的敏感性高于AKIN和KDIGO，可以识别更多的轻度AKI病例；而AKIN不需要身高或SCr基线值，在身高和基线数据可能丢失的EMR相关应用或回顾性研究中是有利的，但AKIN标准尚未在儿童中得到充分的验证；KDIGO是唯一同时适用于儿童和成人的诊断标准，且诊断时间范围比AKIN宽泛，虽然其需要患者身高数据才能进行完整评估，但其是目前的首选标准，广泛应用于各项研究［7，15］。

张爱华等进行一项多中心回顾性研究［20］，纳入1，678例来自中国6家医院的危重症患儿，根据SCr变化未使用尿量标准，SCr基线值定义为入院前3个月测得的最低SCr值。根据pRIFLE、KDIGO和pROCK定义，AKI患病率分别为52.8%、39.0%和19.0%。根据pROCK标准，AKI患病率较低，这可能与pROCK标准考虑SCr变化的生物学特征和儿童强大的肾脏储备功能，但pRIFLE和KDIGO标准均未考虑有关。在基线SCr值较低的婴儿组中，pROCK标准定义的AKI 的患病率为 28.6%，明显低于pRIFLE标准的40.5%及KDIGO标准的37.2%，因此，pROCK标准在诊断AKI方面可能具有更高的特异性。因此，该研究认为pROCK标准在中国危重症患儿中可能有更好的实用性。此外，无论使用哪种AKI定义，婴儿期AKI发病率最高。

蒋小云等［21］也曾进行一项回顾性研究，纳入了2,551例CKD患儿，对比了pRIFLE、KDIGO和pROCK三种AKI诊断标准，发现三种标准诊断的一致性良好，82%的CKD患儿同时符合三种诊断标准（κ=0.702），其中根据pRIFLE标准诊断为AKI 的患者数量最多，敏感性较高；根据pROCK标准诊断为AKI的患儿数量最少，表现出较好的特异性。在分期方面，三种诊断标准的一致性较差，分期一致的患儿仅占AKI患儿的30.8%（κ=0.329）。

综上，应用pROCK标准诊断AKI可能有助于避免过度诊断，建议优先使用pROCK标准识别我国住院患儿的AKI，但KDIGO是唯一同时适用于儿童和成人的诊断标准，且在国内外广泛应用，故KDIGO标准依旧是目前的首选标准。

4 现有诊断标准存在的不足

现有诊断标准均根据SCr或eGFR相对于基线值的变化，以及特定时间内单位体质量的尿量变化进行诊断及分期，但SCr不是一种敏感的生物标志物，通常只有在肾功能丧失＞50%才开始升高［22］；此外，儿童SCr基线值通常较低，营养不良、骨骼肌疾病和液体超负荷会使基线值更低［23-25］。

AKI诊断中的另一个问题是SCr基线值难以确定。在理想情况下，反映患者病前肾功能的SCr基线值应该是已知的，且这是后续比较SCr的变化以诊断AKI的前提［26］。但患者病前的肾功能是未知的，ADQI建议根据肾脏病饮食改良估算值（MDRD）公式推算SCr基线值［27-29］，也有学者应用基于年龄和性别的SCr参考值的上限或下限作为基线值［27，30］，或使用入院后24 h内首次SCr值、住院期间最低SCr值作为基线值［29-31］。

特定时间内单位体质量的尿量变化作为另一项诊断分期依据，亦存在较多局限性，首先，儿科重症监护病房（PICU）患者和几乎所有急症监护患者均未放置Foley导管；此外，尤其是在ICU外，可能未记录尿量；另外较多新生儿的AKI是非少尿性AKI。因此，SCr和尿量并不能及时准确反映AKI的发生及发展，对AKI早期诊断的敏感度和特异度也不高。为了找到快速、灵敏、高效的早期诊断生物标志物，近年来探索挖掘多个有助于早期诊断的生物学标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂质转载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C（cystatin，Cys C）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid binding protein，L-FABP）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、netrin-1和vanin-1等［32-34］，虽然其在不同研究报道中均揭示其临床应用的价值，但目前缺乏大型前瞻性队列研究的验证，SCr和尿量仍是目前诊断AKI的主流方案。毛建华等学者认为将几种生物标志物（血肌酐和Cys-C、KIM-1、gelsolin或NGAL等）组合起来是诊断AKI更合理依据［35］，2020年第23届ADQI共识会议亦是建议将基于SCr和尿量的AKI定义与肾损伤生物标志物相结合，以提高AKI预测病程的精度［36］。

5 AKI的预后

AKI与不良预后相关，包括死亡率增加、住院时间延长和机械通气时间延长等，且出院后发生CKD、ESRD 和其他不良结局的风险亦更大［37］。AKI患儿的院内死亡率随着住院天数和病情严重程度的增加而增加，患儿年龄越小死亡率也越高［11-12］。一项来自加拿大的大型研究发现，出院后30 d内，约18%AKI患者再次入院［38］；另一项荟萃分析发现，AKI存活患者发生CKD的风险增加8.8倍，发生ESRD的风险增加3.1倍［39］。鉴于目前对于AKI尚无有效的治疗方法，这凸显了预防的重要性，而预防的基石是尽早识别AKI，及时干预，减少AKI的发生及AKI发生后肾外脏器衰竭时间；在发病后3个月至1年充分评估患者的肾功能恢复情况，这些措施均有助于改善患者预后。

综上所述，儿童AKI病因复杂，具有较高的发病率及死亡率，预后不良，故早期诊断 AKI非常重要。但目前对AKI的诊断尚无统一的标准，均有各自的优点与不足，pROCK标准诊断在识别我国住院患儿AKI方面特异性较高，但KDIGO标准是目前广泛应用于国内外唯一适用于成人和儿童的诊断标准。尽管已有较多研究探索出有助于早期诊断的敏感生物学标志物，但缺乏大型前瞻性研究进行验证，故SCr和尿量仍为目前诊断AKI的主要依据。总体而言，AKI 是动态的病理生理过程，AKI的早期预测指标仍需更多的多中心前瞻性研究，对于AKI的识别，目前仍有较多问题亟待解决。