腺苷在STEMI患者急诊PCI术中的研究进展

刘志杨 周鑫斌 邱原刚 胡敏勇 唐礼江 金红峰 徐晓明 戴金 毛威

ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是导致心源性死亡的主要原因，而经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗STEMI重要的再灌注治疗方法之一，但其所致的再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）伤会增加心肌梗死面积，进而使心肌梗死后心力衰竭发生率和死亡率升高。腺苷在多个动物实验及临床实验中被证明，作为一种内源性物质，与其受体能减轻缺血后IRI，在体内多个环节中起到心肌保护作用，并在临床上表现为无复流、主要心血管不良事件（MACE）的减少及微循环的改善等。但在最佳的临床适应证、使用方式、剂量、持续时间以及潜在获益的确切机制等方面，腺苷仍有较多争议。本文对腺苷作为STEMI患者急诊PCI术辅助治疗的研究进展进行综述。

1 STEMI与IRI

STEMI通常由冠状动脉急性闭塞引起，是导致心源性死亡的主要原因［1］。目前PCI是治疗STEMI重要方法，其主要目的是恢复血流，并减少心肌梗死面积。但再灌注开始的几分钟内，由于细胞内钙超载、三磷酸腺苷合成不足、氧自由基爆发及膜磷脂的缺失而产生不可逆的细胞损害，包括心肌细胞坏死、凋亡，心肌收缩功能失常，心律失常，微血管损伤或“无复流”现象和炎症反应，即为IRI［2-3］。大量研究表明STEMI患者更易出现异常灌注情况［4-5］，即使接受了最佳的再灌注治疗，但再灌注过程本身可诱发心肌细胞死亡，导致最终心肌梗死面积可达50%，且临床上有10%的死亡率及25%的心肌梗死后心力衰竭发生率［6］。因此，除了认识到及时给予闭塞的冠状动脉再灌注能减少梗死面积、改善左心室功能和临床结局，还需意识到为了恢复冠状动脉循环的完全通畅，维持再灌注过程中微循环的血流对最大程度减少心肌损伤也具有相当的重要性［7］。

2 腺苷作为PCI的辅助治疗

微血管损伤及无复流现象等IRI或许可通过增加介入治疗的辅助治疗减少其发生率或程度，从而改善患者的远期预后。腺苷作为一种内源性普遍存在的介质，可在缺氧、缺血或由于体力活动而引起的ATP消耗后显著增加，入血后可被内皮细胞快速摄取降解。上个世纪90年代，研究者们发现腺苷对心肌IRI可能存在保护作用。而后腺苷的心肌保护作用被逐渐发掘，研究者们进行了一些大型临床研究如AMISTAD、AMISTADⅡ等，以及一些相关研究的Meta分析［8-11］，提示腺苷作为STEMI患者急诊介入治疗的辅助治疗可减少无复流发生，减少心肌梗死面积及MACE（包括死亡、非致死性心肌梗死、再发缺血和心力衰竭等）。但综合近年来的临床研究，其在用药方式、用药剂量等因素影响下所能带来的不同临床结局方面尚有争议［11］。

3 腺苷的受体

腺苷的心肌保护作用主要是通过结合腺苷受体产生。目前已知的4种腺苷受体为A1、A2A、A2B、A3，在不同细胞类型上表达，包括肌细胞、血管和内皮细胞、成纤维细胞和中性粒细胞等，调节心脏起搏活动以及不同的细胞功能［12］：（1）A1受体在心房中高度表达，且广泛分布于窦房结和房室结，调节心肌起搏。其激活可导致多重代谢效应，已有相关研究证明其在IRI过程有心肌保护的作用，受体的靶向缺失会导致心肌保护作用的丧失［13-14］。（2）A2受体多分布于血管内皮及平滑肌细胞中，A2A受体多分布于中枢，A2B受体多分布于外周，参与血管舒张、抑制血小板聚集及中性粒细胞过氧化物产生，可预防IRI、心肌顿抑、心肌梗死［13］。（3）A3受体因缺少选择性的激活剂，尚未研究透彻。目前大量研究表明［12-13，15］，通过增加A3A受体的表达，可以显著提高心脏对缺血性损伤的抵抗能力，且A3A受体限制心肌组织的损伤过程，在再灌注期间介导有益的抗炎作用。

4 腺苷的心肌保护作用

4.1 腺苷可减少IRI 心肌的IRI由JENNINGS等［6］在1960年首次提出，心肌再灌注过程中对心脏的损伤可引起四种类型的心功能变化。（1）心肌休克被认为是由心肌细胞氧化应激和细胞内钙超载引起的，是一种可逆性损伤，心肌通常会在数天或数周后自行恢复［16］。（2）无复流现象与微血管堵塞明确关联，在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中普遍发生率达32%，且在STEMI再灌注患者中更为常见，其与再灌注后左室重构异常、充血性心力衰竭、室性心律失常和心室破裂等主要心脏不良事件的发生具有较高的相关性［16-19］。基于腺苷对无复流现象的有效治疗作用，后续越来越多临床研究表明，腺苷作为ACS介入治疗的辅助治疗可有效减少无复流现象的发生［18-20］。（3）致死性IRI是指细胞质和线粒体钙超载、氧化应激和细胞内pH值的快速恢复，导致不可逆的心肌细胞过度收缩。是心肌细胞死亡的主要原因，且临床上可表现为50%的最终心肌梗死面积［16］。目前尚无有效的治疗方法来减少STEMI患者在接受血运重建术或心脏术后的致死性心肌IRI，但近年来较多临床研究表明，腺苷作为PCI辅助治疗可能使心肌梗死面积减少［8-9，20］。（4）腺苷在改善灌注性心律失常方面未见报道，但使用腺苷可导致部分可耐受的心律失常发生［16，20］。

4.2 腺苷介导和触发缺血预适应（IPC）及缺血后适应（IPost） 1986年美国学者Murry等通过犬冠状动脉前降支结扎心肌梗死模型发现，经过阻断和再灌注训练的模型中，最终心肌梗死面积可减少＞75%，并将这一现象称为IPC［16，19］。腺苷作为IPC的触发因子之一，可激活腺苷受体诱导心脏保护作用，其中腺苷A1受体介导的心肌保护机制已被阐明，其通过PKC信号级联激活心肌细胞的线粒体KATP通道产生心肌预适应［19，21］。

2003 年，ZHAO等发现血液循环重建后的几分钟内通过几次短暂的阻塞、再灌注，可以减少急性心肌梗死对心脏的影响，这种现象被称为IPost。与IPC一样，研究者们已经证明了腺苷在IPost诱导的心脏保护中的关键作用，包括：①激活PKC信号级联、A2受体和心肌中RISK及JAK/STAT信号通路；②激活线粒体KATP通道调节收缩功能和减少炎症细胞因子的形成产生保护作用［16，21］。

4.3 腺苷的其他心肌保护作用 一方面，腺苷能减少心肌细胞凋亡。研究者们发现腺苷可在再灌注过程中作用于A2A受体抑制抗凋亡Bcl-2蛋白和促进促凋亡Bax蛋白的表达并减少中性粒细胞聚集，从而减少心肌细胞的凋亡［22］。另一方面，腺苷可能对心力衰竭患者有益。腺苷能减少去甲肾上腺素的释放、内皮素的产生并削弱肾素-血管紧张素系统的激活，从而改善心室重构。同时有研究证明腺苷参与心力衰竭的病理生理过程，心力衰竭患者的腺苷代谢发生了变化，腺苷水平的增加有助于减轻心力衰竭的严重程度［19］。

5 腺苷作为STEMI介入治疗中的辅助治疗

在国内外多项有关STEMI患者介入治疗的研究及荟萃分析［18-20，23］中，可发现通过冠状动脉/静脉给予腺苷作为再灌注辅助治疗可改善临床结局。

5.1 冠状动脉内使用腺苷 临床上冠状动脉内使用腺苷作为介入治疗的辅助治疗可能受到各种因素影响，如不同的用药方式、用药浓度及剂量等，导致不同的临床结果及结局。MARZILLI等［23］对54例STEMI患者进行随机对照研究，在再灌注发生前冠状动脉使用腺苷4 mg，发现腺苷组可显著降低无复流现象的发生（P=0.02），且观察到腺苷组住院期间MACE发生的频率显著降低。NICCOLI等［24-25］进行一项REOPENAMI试验并对240例患者一年的随访数据进行分析。腺苷组在再灌注发生前冠状动脉内快速给药120 μg，然后以2 mg加入0.9%氯化钠溶液33 mL，缓慢给药2 min。与硝普钠组及对照组对比，腺苷组可显著降低STR（P=0.009），且1年后复查心超提示腺苷治疗的患者左心室重构发生的频率较低（P=0.006），同时1年中的MACE率也显著降低（P＜0.01）。GARCIA-DORADO等［26］纳入201例STEMI患者，其中腺苷组101例，在再灌注发生前冠状动脉内使用腺苷4.5 mg/10 mL，结果表明在STEMI发生早期，PCI前冠状动脉内给予腺苷，或许能限制梗死面积（P=0.031），并一定程度上改善PCI治疗后几个月内左心室功能的恢复。也有研究者未能得到阳性结果，一项纳入448例STEMI患者，随机在血栓抽吸或支架植入后推注2次腺苷120μg稀释于0.9%氯化钠溶液20 mL，结果并未提示给予冠状动脉内腺苷能改善心肌灌注和临床结局［11］。

在安全性方面，以上各项研究中腺苷表现良好，主要不良反应为可耐受的一过性低血压及心传导阻滞。在最新的相关研究中，KHAN等［18］将冠状动脉使用腺苷作为对照来评估肾上腺素改善无复流现象的有效性及安全性。

5.2 静脉内使用腺苷 既往研究认为腺苷的积极作用仅限于那些通过冠状动脉途径给予腺苷的STEMI患者，而静脉使用腺苷未发现积极作用。越来越多新的研究证明［18，20］，静脉使用腺苷也能在心肌保护方面受益。国外以AMISTAD、AMISTADⅡ［8-9］这类大型研究为代表，对比0.9%氯化钠溶液、低剂量腺苷50 μg/（kg·min）、高剂量腺苷70 μg/（kg·min）的静脉用药患者，使用SPECT测算心肌梗死面积，其研究结果均表明腺苷组能明显减小患者心肌梗死面积（33%，P=0.03和27%，P=0.023），且有减少主要终点事件的趋势（6个月内的死亡，再梗死和因心功能不全导致的再住院）。国内ZHANG等［20］通过对比0.9%氯化钠溶液、低剂量腺苷50 μg/（kg·min）、高剂量腺苷70 μg/（kg·min）三组静脉用药患者，发现静脉注射腺苷可显著减少无回流的发生从而改善左心室功能（P=0.007），且与低剂量相比，高剂量静脉腺苷具有限制梗死面积的潜力（P=0.038）。这些研究较之前的静脉腺苷研究增加了静脉腺苷的用量及使用时间，但最长的随访时间仍不超过6个月，较长时间内临床结果的差异仍不能确定。

6 小结与展望

目前的研究对于腺苷作为STEMI患者再灌注治疗的辅助治疗提供的心肌保护作用较为肯定，部分研究缺乏阳性结果可能是因这些研究使用的腺苷剂量、浓度较低，或纳入症状发生12 h后的STEMI患者，或在冠状动脉开通后用药，此时IRI已经发生。可见对于腺苷作为STEMI患者PCI辅助治疗仍有较多争议，如最佳的临床适应证、使用方式、剂量、持续时间，以及潜在获益的确切机制。目前此类研究多针对欧美人群，针对中国人群的此类研究仍处于数量少、规模小、缺少长期跟进随访等。以上这些问题仍需要实施大规模前瞻性随机对照临床试验并逐步验证。未来或许有望在此基础上推动PCI辅助治疗的新方法及药物，为心肌保护提供更多可研究的方向。