乙型肝炎病毒感染合并非酒精性脂肪性肝病的相互作用及预后

羊璐萍 施军平

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要病因。而肝硬化与HCC又是全球［1］死亡的主要原因之一。HBV感染影响着全球2.5～3.4亿人，其中亚洲人群占比最高。虽然随着乙肝疫苗的普及，以及抗病毒药物如核苷酸类似物（NA）和干扰素的应用，HBV感染患者的数量明显得到控制，但由于共价闭路环状DNA的存在，HBV病毒并不能完全被人体所清除，功能性治愈是目前可以实现［2］的最高治疗目标。而随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也逐渐成为全球较为常见的慢性肝病之一。PAIK等［3］研究显示，2012年至2017年全球范围内，慢性肝病造成的经济和健康负担越来越严重，其中病毒性肝炎是最常见的肝病死亡原因，随着NAFLD发病率的快速增长，慢性乙型肝炎患者（CHB）伴随NAFLD已成为普遍的现象，对于合并这两种疾病的患者，需要综合考虑两种疾病的治疗策略，以及加强肝脏保护和控制炎症反应的措施，以改善预后。

1 HBV感染与NAFLD的相互作用

1.1 HBV感染对NAFLD发生率的影响 大多数研究表明，HBV感染可降低NAFLD的发生率。针对韩国人群的研究中，研究人员比较HBV感染和未感染者的NAFLD发病率。研究结果表明，HBV感染与患NAFLD的风险降低有关。与未感染HBV相比，HBV感染者的NAFLD发病率较低。即使在对年龄、性别、体质量指数（BMI）和代谢综合征等潜在混杂因素进行调整后，这种关联仍然存在［4］。CHENG等［5］研究结果显示，HBV感染与脂肪肝疾病发生率间呈反比关系，特别是对于BMI＞22.4 kg/m2和年龄＞50岁的患者。

一些研究发现，与未感染HBV者相比，感染HBV患者中合并NAFLD的肝脏脂肪变性程度较轻，这表明HBV感染可能对NAFLD具有一定的保护作用。首先，HBV感染似乎在一定程度上减轻NAFLD患者的肝脏脂肪积聚。这可能是由于HBV感染引起的免疫反应和炎症状态，抑制NAFLD的进展。其次，HBV感染可能导致肝细胞内发生代谢和免疫调节的变化，从而减轻肝脏脂肪变性的程度。这些机制可能涉及病毒的抗炎作用和免疫系统的调节，但具体机制仍需进一步研究来阐明。HBV感染可以减轻肝脏脂肪变性，与NAFLD疾病程度呈负相关。可能是由于HBV感染改变了机体脂质代谢水平等。有研究表明，HBV感染与血脂如甘油三酯、胆固醇呈负相关水平。此外，JOO等［6］研究发现，与未感染HBV者相比，慢性HBV感染患者血脂异常的风险更高。而HBV对于血脂代谢影响的具体机制尚未完全阐明，在体外模型中意见不一致，HBV感染可以影响肝细胞脂质代谢的各个方面，包括脂质合成、储存和运输等，HBV感染不仅可以增加脂质分解，还可以增强脂质产生，乙型肝炎病毒X蛋白对脂肪肝的遗传易感性可诱导血清脂联素水平升高和肝脂积累增加［7］。总之，HBV感染会降低NAFLD的发生和发展，可能是肝脏脂肪变性的保护因素，这可能是由于HBV会增加脂质分解，减少脂质合成有关。

2.2 NAFLD对HBsAg血清清除率的影响 目前的大多数研究结果显示，NAFLD有助于促进HBsAg的血清清除。一项对2,385例台湾HBsAg阳性公务员的队列研究发现，628例实现了HBsAg清除，表明肝脂肪变性可能促进了HBsAg的清除［8］。并且肝脏脂肪变性程度影响着HBsAg的清除，一项由中国台湾的研究观察到中重度脂肪变性与HBsAg清除呈正相关，而轻度脂肪变性与HBsAg清除无显著相关性。另有研究结果显示肝脂肪变性患者获得HBsAg血清清除的年龄比无脂肪肝患者早5年。而肝脏脂肪变性对HBsAg血清清除与患者抗病毒治疗无关。一项大型队列研究发现，在6,786例亚洲CHB患者中，未接受抗病毒治疗的CHB合并NAFLD患者的10年累积自发性HBsAg清除率显著高于未合并脂肪肝的CHB患者［9］。另一项对4,376例来自台湾的无症状HBeAg阴性HBsAg携带者进行的队列研究发现，肝脂肪变性患者的自发性HBsAg血清清除率显著高于非肝脂肪变性患者。对于肝脏脂肪变性对于HBsAg清除率的影响机制研究认为，肝脂肪变性会影响HBV感染期间的免疫反应，肝脂肪变性影响初治型CHB患者3年HBV表面抗原（HBsAg）血清清除率。在COX回归分析中，肝脂肪变性与静止型CHB中HBsAg血清清除率增加3倍有关［10］。一项来自香港的前瞻性队列研究认为，在平均5.5年的随访中，330例未接受抗病毒治疗的ALT正常和低病毒血症的CHB患者中，有22例（6.7%）获得了HBsAg血清清除［10］。然而，另外少部分研究发现肝脂肪变性和自发性HBsAg清除间无相关性，需要进一步研究来阐明脂肪肝是否是慢性乙型肝炎患者免疫反应的重要决定因素。

目前研究发现肝脂肪变性在HBV感染患者中高度普遍，且可能与病毒学指标呈负相关。HUI等［11］研究表明，较高的肝脏脂肪变性与较低的乙型肝炎病毒血症水平有关。一项荟萃分析也显示，HBV病毒载量与肝脂肪变性呈负相关。较高的肝脏脂肪变性与较低的乙型肝炎病毒血症水平有关。表明当肝脂肪变性程度增加时，乙型肝炎病毒在血液中的浓度相对较低。这可能是因为脂肪变性导致了肝细胞的功能受损，减少了乙型肝炎病毒的复制和释放。此外，高脂肪饮食和肥胖也可能影响病毒的复制和代谢。然而，具体的机制仍需进一步研究来全面理解肝脂肪变性和乙型肝炎病毒血症间的关系。另有研究结果表明未发现NAFLD和HBV DNA水平的相关性。未来的研究应该进一步探究肝脂肪变性与乙型肝炎病毒感染间的复杂相互作用机制，并寻找针对肝脂肪变性的干预策略，以改善病情和提高治疗效果。

大部分研究表明，NAFLD与HBV感染患者的病毒学指标呈负相关，为进一步探讨NAFLD与HBV感染的机制。ZHANG等进行动物实验，旨在验证NAFLD抑制HBV复制的临床结论。其应用高脂肪饮食和转基因建立了NAFLD合并慢性HBV感染的啮齿动物模型。研究结果表明，脂质变性抑制了HBV的病毒学因素［12］，这可能归因于饱和脂肪酸的抑制，饱和脂肪酸作为TLR4的潜在配体，激活TLR4信号通路以加速抑制HBV复制的机制。另一研究小组则应用高脂肪饮食和高压尾静脉注射HBV质粒，建立了HBV感染联合NAFLD的免疫功能小鼠模型，在该模型中，NAFLD的共存减少了HBV DNA载量和HBV抗原，但HBV复制并未改变小鼠的代谢特征［13］。

2 HBV感染合并NAFLD的预后

CHB患者的疾病进展与几个因素有关，包括年龄、男性、饮酒、合并感染丙型肝炎病毒、ALT升高、HBV DNA水平升高等［14］。YUEN等［11］研究结果显示，CHB患者中的脂肪变性与较低的HBV DNA载量相关，而严重的脂肪变性与肝纤维化有关。其后续前瞻性研究还发现，肝脂肪变性可使乙肝表面抗原（HBsAg）的血清清除率增加47倍，但同时也增加了纤维化进展的风险［15］。在中国香港一项研究也发现，459例HBeAg阴性的CHB患者，有10例肝脂肪变性是纤维化进展的独立因素［16］。

研究表明，NAFLD的存在可能会加重CHB患者的纤维化进程。脂肪肝与乙肝共同存在时，两者间可能存在相互作用，导致肝脏疾病的进展。在一项对未经治疗的ALT和HBV DNA＜2,000 IU/mL正常的CHB患者随访3年的研究中发现，持续性严重肝脂肪变性［10］患者的肝纤维化更明显。其他研究也有类似的结果，合并NAFLD的CHB患者在临床表现和肝脏病理方面存在明显的异常。这些患者的血清转氨酶水平异常升高，表明肝细胞受损程度较高。此外，研究还发现合并NAFLD的CHB患者的肝脏纤维化程度明显增加，表明肝脏结构和功能的紊乱。同时，炎症反应在这些患者中也更加明显，这可能与免疫系统的异常激活和炎症介质的释放有关。

这些研究结果进一步支持合并NAFLD的CHB患者存在更为严重的肝脏损害和炎症反应。NAFLD和CHB的双重打击可能通过多个机制相互作用，加剧了肝脏损伤的程度和进展。多项研究观察到以下现象：肝脂肪积累可引起线粒体和细胞内氧化应激，从而导致肝细胞受损。同时，脂肪肝还可以引发肝炎病理过程，进一步促使肝纤维化的发展。脂肪肝的存在可能增加了炎症反应、纤维化和肝脏损伤的风险。此外，CHB和NAFLD的合并还可能通过影响免疫系统、细胞因子释放和基因表达等机制，对肝脏病理过程产生复杂的影响。因此，脂肪肝在乙肝患者中的存在可能对纤维化的进展产生负面影响。尽管如此，一些研究显示脂肪变性和纤维化之间并无关联。在韩国进行的一项回顾性研究中，对未接受治疗的CHB患者进行了3年的随访，这些患者的ALT和HBV DNA水平均正常（＜2,000 IU/mL），研究结果未发现脂肪性肝炎与纤维化进展之间的相关性［17］。因此肝脏脂肪变性对于CHB患者的纤维化进展还需要大量的临床研究进行验证。

较多研究已经探讨了CHB中脂肪变性与HCC风险之间的关系。一项队列研究中，对826例CHB患者进行了随访，这些患者接受抗病毒治疗，其HBV DNA水平＜2,000 IU/mL，中位随访时间为43.1个月，其中86例患者发生了HCC，而NAFLD与HCC的发生有显著相关性［18］。中国香港的一项回顾性研究中，纳入270例CHB患者进行了随访，随访时间为79.9个月，其中11例患者发生了HCC，而其中9例患者同时患有脂肪肝，多因素分析显示脂肪肝是HCC的独立影响因素［19］。在另一些研究中，肝脂肪变性是HBV相关的HCC的危险因素之一，HBV和肝脂肪变性与肝硬化及HCC疾病进展的风险增加有关。还有一些研究提出了不一致的观点。LI等［9］认为，脂肪肝与CHB患者肝硬化和肝细胞癌风险降低显著相关。德克萨斯州的一项研究显示，NAFLD与ALT持续正常的非NAFLD受试者在肝硬化和肝细胞癌风险方面无显著差异［20］。还有一些研究未发现肝脂肪变性与CHB患者中HCC的发展相关［17］。最后，肝脂肪变性对HCC是有利还是有害的因素尚需要大量的临床研究进行验证。

HBV感染合并NAFLD的预后取决于多个因素，包括病毒活动性、肝纤维化程度、肝功能损害程度以及是否存在其他肝病并发症等。病毒活动性是影响预后的重要因素之一。如果HBV感染活动性较高，即病毒复制水平较高，可能会导致更严重的肝炎和肝纤维化。肝纤维化程度也是预后的重要指标之一。较严重的肝纤维化可能会导致肝硬化和肝功能衰竭的发展，从而影响预后。此外，是否存在其他肝病并发症，如NAFLD等，也可能会影响预后。治疗方面，对于HBV感染合并NAFLD的患者，既要进行抗病毒治疗控制HBV感染的活动性，又要采取措施改善NAFLD的病情，如控制体质量、改善饮食习惯、增加体力活动等，及时进行治疗和管理可以改善预后。

3 小结

HBV感染合并NAFLD非常常见。目前大多数研究表明，HBV感染降低了NAFLD的发生率，这可能与HBV在脂质代谢中的负调控作用有关。大部分证据表明NAFLD可促进HBsAg的自发清除和抑制HBV的复制。大多数研究表明，脂肪变性促进肝纤维化的进展。然而，HBV感染合并NAFLD诱发HCC进展的结果仍存在争议，尚需要临床研究进行验证。