影像检查对早期检测及评估乳腺癌患者化疗后相关心功能障碍的价值

戚轩，王武陵，杨宏楷，刘光竹,2，齐东,2，何永胜*

作者单位 1.马鞍山市人民医院影像科，马鞍山 243000；2.安徽医科大学马鞍山临床学院，马鞍山 243000

0 引言

随着癌症筛查和治疗疗法的进展，癌症相关死亡率降低，总生存率得到提高的同时，癌症治疗相关的心血管毒性发生率也不断提高。据统计，2020 年全球乳腺癌新发病例已超过肺癌，成为全球第一大癌，同时也是中国女性群体中最常见的癌症[1-2]。有研究表明经治疗后的乳腺癌患者最主要死因是并发的心血管疾病，而不是乳腺癌疾病本身[3]。乳腺癌常用的化学疗法、内分泌及放射疗法等均可损害心肌细胞，其中化学疗法为乳腺癌常用的治疗手段，但化疗药物会对心脏产生毒性作用，治疗期间和治疗后患者可能会出现不同程度的心肌损伤和心功能下降，不仅会影响患者的生活质量，还可能导致并发症、延长患者康复时间、降低生存质量。一些心脏病学专家和肿瘤学科协会已经对癌症治疗相关心血管毒性进行科学的定义[4]。

化疗对心脏的毒性影响受多种因素的影响，如化疗方案、治疗剂量、患者年龄、基线心脏病史等，并且随着心脏毒性发生到开始心脏保护治疗的时间间隔越长，心脏保护治疗的敏感性越低、效果越差，因此，早期准确检测治疗引起的心脏毒性具有重要意义。尽管当前已有多项研究关注使用影像检查对心脏毒性进行评估，但这些研究往往缺乏对不同影像技术的综合比较和对应病理机制的深入分析[5-7]。本文系统地梳理了不同影像技术对早期检测及评估乳腺癌患者化疗后心功能障碍的潜力和局限，并探讨它们与乳腺癌患者化疗后心功能障碍的具体病理机制，旨在为乳腺癌患者的心脏保护提供更有效的指导，推动该领域的进一步研究，最终提高患者的生存率和生活质量。

1 化疗影响乳腺癌患者心脏毒性的机制

化疗是临床上治疗乳腺癌常见且重要的方式，不仅提高患者的生存率，也降低其复发率及死亡率[8]。化疗药物有多种，其中蒽环类药物（anthracycline, ATC）是乳腺癌的主要化疗药物，也是一种众所周知的心脏毒性药物，在接受500～550 mg/m2治疗剂量的患者中，心脏毒性发生率可能大于36%[5]。乳腺癌患者在治疗期间或治疗后可能出现亚临床心脏功能障碍、心律失常、扩张性心肌病和有明显临床症状的心力衰竭等，称之为癌症治疗相关心功能障碍（cancer therapy related cardiac dysfunction, CTRCD）。ATC引起的CTRCD 是乳腺癌化疗患者并发心力衰竭主要致病因素之一，且预后较差[9]。在组织水平上，早期ATC 毒性与心肌炎症、空泡化和细胞肿胀、水肿相关，后期毒性阶段与心肌衰竭有关。ATC 致心脏毒性的机制较多，主要包括拓扑异构酶Ⅱ抑制、氧化应激反应等[10]。在ATC 分解物的作用下，通过氧化应激反应释放具有心脏毒性的自由基活性氧，使心肌细胞死亡、心肌纤维化，最终出现心肌病、心脏功能减退和心力衰竭等[11]。有研究将CTRCD分为无症状和有症状两种临床类别，两种类别临床症状的严重程度不同[12]。随着化疗的推进，药物剂量不断累积，ATC 所致心脏毒性也随之累积，患者心功能不断下降，严重者可导致心室功能障碍、心力衰竭、扩张型心肌病等，给患者造成严重的生理和心理负担。

随着乳腺癌患者远期生存率的提高，乳腺癌化疗相关心脏不良反应的发生率及致死率也与日俱增。CTRCD 已被确定为一个潜在的重要临床问题，因此，有必要采取一定手段在癌症治疗前、中、后仔细监测心脏功能，以期能够尽早识别潜在的心脏毒性，及时采取应对策略，减少化疗患者并发心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的发生，保障乳腺癌患者预后生存质量，这对于改善患者的远期预后尤为重要。

2 不同影像检查对CTRCD的早期检测及评估价值

2022 年欧洲心脏病学会（european society of cardiology, ESC）心脏肿瘤学指南建议对所有开始接受癌症治疗的患者进行仔细的临床基线评估（包括记忆、体格检查和心电图），用以评估发生CTRCD 的个人风险，风险类别分为低、中、高和非常高四种[13]。心电图是临床上应用最广泛的检查，用于肿瘤心脏毒性的筛查和监测，治疗相关心脏毒性的心电图改变具有短暂性、可逆性及非特异性，因此，必须要结合其他影像检查来综合评估，包括超声心动图、心脏计算机断层扫描（cardiac computed tomography,CCT）、心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMRI）检查等。

2.1 超声心动图

超声心动图对于心脏结构和功能的评估具有重要意义，它还提供了关于心脏结构、功能和衍生的多普勒心内血流动力学的准确信息，是CTRCD筛查、诊断和监测的一线成像方式。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）是在癌症治疗期间监测心脏毒性的常规指标，可以使用二维和三维超声心动图获得[14]。但二维技术对检测左心室收缩功能的微小变化敏感度较低，通过三维（three-dimensional,3D）超声心动图获得的LVEF可行性、重复性及精确度均较高。有研究显示在使用ATC 和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，3D-LVEF的变化早于2D-LVEF[6]。

左心室整体纵向应变（global longitudinal strain,GLS）在一定程度上能够反映心室整体长轴收缩功能的变化，近年来，随着对心肌应变的研究，GLS 已证实在左心室（left ventricular, LV）收缩功能障碍和心肌损伤的早期评估中比LVEF 更敏感[7]，在肿瘤治疗前风险分层筛查中具有较大的价值。一项Meta分析研究结果指出，GLS 值越低，ATC 相关心脏毒性事件的发生风险越高[15]。但应变值绝对值可能与年龄、检查设备等很多因素相关，因此应变值相对变化更为重要。有研究认为GLS 较基线下降≥15%提示发生亚临床心脏毒性或左室功能障碍[16]。GLS 降低被认为是早期左心功能不全的标志。另一项研究显示，相较于化疗前基线水平，乳腺癌患者在应用ATC 第2 周期时，其左心室心内膜、中层心肌及心外膜GLS均可出现显著降低，在化疗第4周期时，LVEF出现明显降低[17]。因此，GLS 和LVEF 的监测可以帮助医生识别CTRCD，而LVEF 降低通常发生在心功能受损后期，心肌可能已经发生了不可逆的损伤，这些发现强调了GLS 在评估化疗对心脏影响中的价值，尤其是在早期阶段，这也提示我们需要更多的研究来深入理解这些变化背后的具体机制，并进一步验证这些指标在临床实践中的应用。

超声心动图检查在早期检测CTRCD方面具有较大的重要性，这对于开发新的治疗策略以及改进乳腺癌患者的心脏健康管理至关重要。心肌造影图（myocardiography, MCE）已被用于评价冠心病、糖尿病和高血压的心肌活动和微循环灌注功能情况，是一种很有前途的定量检测方法，在乳腺癌患者CTRCD中的应用价值还需要大量的临床研究来证实。

2.2 CCT

放射治疗及免疫检查点抑制剂等较为先进的治疗方法都会促进冠状动脉粥样硬化（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的发生[18-19]，与更高的心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）发生率相关。一项队列研究[20]中纳入了15 915名乳腺癌患者，结果显示冠状动脉钙离子与冠心病的相关性特别强（HRCAC＞400=7.82），在接受ATC 治疗的乳腺癌患者中，冠状动脉钙化（coronary artery calcium, CAC）和CVD之间的相关性最强（HRCAC＞400=5.8），说明CAC 评分可以作为一种快速和低成本的检查工具，用以识别CVD风险增加的乳腺癌患者。早期发现癌症治疗患者的亚临床ASCVD，并充分利用他汀类等降脂药物尤其重要[21]。肿瘤患者在进行常规胸部CT 复查时，可以对CAC进行视觉评估，有研究显示这种视觉评估与专门的心电图门控心脏检查结果具有较大的相关性[22]。对于CAC或临床怀疑为冠心病的癌症患者，冠状动脉CTA（coronary CTA, CCTA）是准确度较高且无创性的影像检查，对排除阻塞性冠心病的阴性预测值较高。除了评估钙化及冠脉狭窄外，回顾性多相心电门控CCT还可以提供心脏体积和形态信息，并且被认为是CMRI准确和可重复的替代检查方法[23]。但与前瞻性心电触发扫描相比，回顾性心电门控CCT扫描的辐射剂量相对较大，目前随着扫描仪技术和采集模式的进步，辐射剂量均得到了显著降低。有文献显示CCT的辐射剂量已经减少了78%，有些低剂量CAC扫描剂量范围仅为0.2～0.4 mSv[24]。尽管如此，CCT检查在癌症治疗患者中的作用不是筛查心脏毒性或监测心功能，而是确定收缩功能降低的病因，在可能发生的心脏毒性背景下，排除阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）。EGASHIRA 等[25]对44 名接受ATC治疗的乳腺癌患者进行了研究，利用超声心动图测量LVEF和GLS，并使用CCT测量细胞外体积分数（extracellular volume fraction, ECV），研究发现，CTRCD 患者的LVEF、GLS 和ECV 均呈现类似的下降趋势，表明CCT可能是一种与超声心动图效能类似的影像检查技术，对于CTRCD的评估具有潜在价值。2023年专家共识也声明CCT在癌症患者的评估中具有很好的作用，并提供了应用指导，但临床研究相对较少，需要更多的研究进一步证实其在乳腺癌相关的CTRCD中的应用价值[26]。

2.3 CMRI检查

磁共振成像技术由于其高分辨率、非侵入性、无辐射等优点，是评估化疗后乳腺癌患者CTRCD 的一种重要的检查方法。ESC 为癌症治疗患者筛查和检测心脏毒性制定了几个核心原则，包括：（1）在整个筛查和随访过程中使用相同的影像检查；（2）采用具有高重现性和敏感性的方式来检测早期疾病；（3）最大限度地减少辐射；（4）使用能够提供除射血分数以外的定量信息[14]。CMRI 可以研究癌症治疗对心脏的大多数不良影响，可以评估左右心室功能、心室和心房容积、变形、心肌质量、心包疾病、心肌纤维化、心肌水肿及炎症等，在CVD 评估指南中发挥着突出的作用，并在心脏肿瘤学领域发挥着越来越重要的作用[27]。

2.3.1 CMRI常规序列

乳腺癌化疗早期心脏损害主要表现为心肌细胞水肿及射血分数降低，远期心脏损害主要改变为心肌纤维化。T2WI 短时反转恢复序列常用于检测心肌水肿，主要通过视觉评估心肌信号强度，或通过计算心肌信号强度与骨骼肌信号强度之比进行半定量评估[28]。在怀疑有CTRCD 的乳腺癌患者中发现心肌水肿，提示可能存在心肌炎。心脏亮血序列具有重要的功能和解剖信息，可以计算及分析心脏射血分数、搏出量、室壁运动、心肌质量和体积等。在测量LVEF方面，CMRI具有优良的精确度和准确度，被认为是检查的金标准。目前计算LVEF 主要有两种常用技术，分别是Simpson 法和面积-长度法[29]。Simpson 法又称为圆盘相加法，受左心室形态影响较小，对表现出心肌病或类似心肌异常的患者较有价值，左心室呈长椭球体形时，可以使用面积-长度法。对于基线评估LVEF＜50%的患者，建议每次ATC 输注前重新评估LVEF，如果LVEF＜30%，则应停止使用ATC[30]。尽管CMRI在LVEF评估中比超声心动图更敏感和准确，但对CTRCD 筛查仍然不够敏感。KWAN 等[31]研究显示，蒽环类/曲妥珠单抗治疗组和非蒽环类/曲妥珠单抗治疗组之间的LVEF 和左室质量指数差异无统计学意义（P=0.077、0.207），但蒽环类/曲妥珠单抗治疗组的左心室舒收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume, LVESV）及右心室舒张末期容积（right ventricular end-diastolic volume,RVEDV）高于非蒽环类/曲妥珠单抗治疗组（P=0.04、0.004），说明LVESV 比LVEF 能更早预测CTRCD，并且蒽环类和曲妥珠单抗药物对心脏产生毒性产生的机制和症状不同，ATC 多导致Ⅰ型心脏毒性，曲妥珠单抗多导致Ⅱ型心脏毒性，引起扩张型心肌病，表现为心腔扩张、收缩功能下降，但在停止药物治疗后心脏毒性症状会好转[32-33]。

在注射钆对比剂约15 min 后进行晚期钆增强序列（late gadolinium enhancement, LGE），正常的心肌间质由于对比剂洗脱而变暗，在心肌纤维化的情况下，对比剂会出现延迟洗脱，较为可靠地识别心肌纤维化，表现为延迟强化，在黑色心肌中的“亮即死”。LGE 是组织特征的核心，通常与心肌疾病的不良预后相关。WADHWA 等[34]研究显示ATC 引起的CTRCD 以弥漫性纤维化为特征，出现LGE 的概率相对较少，但在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，94%～100%患者会出现左室侧壁LGE。因此不同化疗药物对心脏的影响存在差异，这种差异性提示我们在评估CTRCD 时需要采取不同的检查技术。ATC 虽然引起心脏结构的显著变化，但在LGE 成像中不易被发现，而曲妥珠单抗引起的CTRCD在LGE成像中表现相对明显。LGE 虽然具有无创性，是检测心肌纤维化的可靠方法，但在检测特定类型CTRCD 中具有一些局限性。这为未来研究提供了新的方向，探索更有效的影像技术和方法来早期识别和管理不同化疗药物引起的心脏毒性。

2.3.2 CMRI心肌应变技术

应变指在外力作用下相对变形的能力，心肌应变是指在指定时间内心脏节段从舒张末期（L0）延展至收缩末期（L）的变形程度，并以百分数表示，计算公式如下：应变=（L-L0）/L0。应变速率指的是心肌组织在单位时间内的变形速度。对心脏心肌应变的研究最初为超声斑点追踪技术，到磁共振网格心肌标记（Tagging）技术的出现，再发展到磁共振特征追踪技术（cardiac magnetic resonance-feature tracking,CMR-FT）。其中，磁共振Tagging技术被认为是磁共振心肌应变测量的金标准，但CMR-FT 不需要进行额外的扫描，通过对电影序列进行后处理获得，分析范围较广，可以测量左右心房及右心室的应变参数，且CMR-FT 在心肌整体应变的测量中显示出较好的可重复性[35]。但CMR-FT的后处理软件不统一，不同软件之间的测量结果可能存在差异[36]。心肌应变参数中的纵向应变（longitudinal strain, LS）描述了在心脏周期中从基部到尖方向的心肌长度的差异，圆周应变（circumferential strain, CS）表示心肌细胞沿左室周长的缩短，径向应变（radial strain, RS）表示心肌向心室腔中心的变形，即心肌厚度的变化。GLS 在CTRCD 的研究中应用最多，CS 和RS 的研究相对较少[37]。有研究显示心脏正常的GLS 绝对数为：男性为≥-17%，女性≥-18%，有专家建议将GLS≥-18%视为正常，＜-16%视为异常[38]。GLS 绝对值在不同研究之间存在差异和发表性偏倚，这需要进行大型高质量的前瞻性队列研究进一步证实。与绝对值相比，应变值的相对变化值更为重要，一项前瞻性研究[39]表明，Tagged-CMR GLS、Tagged-CMR 整体圆周应变（global circumferential strain, GCS）和CMR-FT相对减少15%，CTRCD 增加的几率分别为47%、50%和87%。LIU 等[40]的研究结果显示，化疗药物使用6 个月后可能发生心肌损伤，在3 个月时就会发生亚临床收缩功能障碍，在治疗3个月后联合使用GLS和LVEF 比单独使用表现出更高的预测价值（AUC=0.929，95%CI：0.863～0.970）。最近的随机对照试验中，启动心脏保护疗法时采用应变图像引导监测方法与LVEF 引导方法相比，有助于减少LVEF 下降[41]。2022 年ESC 指南推荐CMRI 的LS 和CS 用于评估心脏毒性[42]。这些研究的结果强调了在评估CTRCD时，心肌应变测量的重要性，应变值的变化为我们提供了更早期和更敏感的心脏功能变化指标，这对于预防和减轻CTRCD至关重要。而CMRI应变成像虽然没有像超声心动图应变成像那样便捷并得到广泛研究，但在早期检测CTRCD方面具有较广泛的前景。

2.3.3 组织特定性成像技术：T2 mapping 技术及T1 mapping技术

磁共振T2 mapping 技术是一种新型的磁共振技术，在一个重复时间（repetition time, TR）内，可以采集多个不同时间点的回波时间（echo time, TE），得到多回波的不同权重序列，利用这种方法采集的一系列图像进行拟合得到T2 衰减曲线，并可通过后处理生成空间对应的伪彩图，以不同颜色反映弛豫时间（T2值）的高低。T2 mapping技术可检测心肌细胞水分、水肿及炎症等，能在非对比剂作用下直接测量心肌组织的T2 值，在临床中的应用范围较广泛[43]。但T2 mapping 技术存在扫描时间较长、T2 值尚未标准化等问题。面对这些技术挑战，有研究联合K 空间欠采样、HD-PROST 重建及信号共享等技术进行三维T2 mapping 扫描，可以在8 min 内获得各向同性的高分辨率图像[44]。T2 mapping 技术较传统的磁共振成像技术具有更高的敏感性和可重复性，在评估CTRCD 方面具有重要的价值，但临床需要更多的研究结果和数据推进T2 mapping技术的使用。

T1 mapping（native 和post-contrast）是一个相对较新的CMRI 应用技术，它以伪彩图的形式展现出来，每个彩色像素代表相应体素的参数、组织特定T1值，该值在图像之间具有可比性，可以检测生物标志物所遗漏的弥漫性心肌纤维化，可以敏感地检测心肌内细微的T1 值变化，代表疾病的早期阶段[45]。T1 mapping 技术较为可靠地区分区域和弥漫性纤维化（瘢痕）、水肿和梗死，在检测许多心脏疾病方面都有一定的价值[46]。此外，增强后的T1 maping 可以与native T1 一起用于ECV 的计算，ECV 通常与过量胶原沉积引起的纤维化相关。

一项动物模型研究结果显示T1 mapping 和T2 mapping 技术在CTRCD 中的价值，并且T2 值是反映CTRCD 最早的参数，在化疗开始6 周后T2 值增加，停止化疗后，左室功能障碍得到缓解，表明早期T2值延长属于可逆期，随后出现T1 值升高，这与LVEF 下降相对应[47]。PARK 等[48]对36 只接受DOX 治疗的大鼠建立心脏毒性模型，评估组织病理学改变与CMRI参数（LVEF、T1 值、T2 值和ECV）的相关性，结果也显示T1 mapping 和T2 mapping 技术可以在早期反映CTRCD 的组织病理学变化。此外，更新的路易斯湖标准对心肌炎的诊断主要基于CMRI 检查，包括T1 mapping 和T2 mapping 定量参数值和LGE 序列，并且T1 值和T2 值的诊断价值比LGE 更大，并被推荐用于可疑心肌炎患者的常规评估中[49]。

2.3.4 CMR-心肌灌注成像

CMR-心肌灌注成像（CMR-myocardial perfusion imaging, CMR-MPI）在评价心肌微循环、冠状动脉阻力等方面与核素成像诊断有较高的一致性。CMR-MPI分为静息灌注和负荷灌注，负荷CMR-MPI是使用药物或运动进行负荷后显像，药物包括血管扩张剂和多巴酚丁胺，其中血管扩张剂（如双嘧达莫、腺苷等）是最常见的方法，在冠状动脉扩张最大后进行扫描获得灌注图，与灌注良好的心肌区域相比，缺血表现为低灌注。负荷CMR-MPI 可根据心内膜层和心外膜层之间的血流梯度评估血流储备和微血管功能障碍[50]。CMR-MPI可以进一步提示心脏潜在的病理生理学变化，灌注减低提示CAD，它与心脏毒性有许多相同的危险因素。LI等[51]进行的一项单中心、回顾性研究结果显示癌症患者CVD 负担明显增加，其中乳腺癌患者发生CVD 的风险较高[OR=4.472，95%CI：3.075～6.504，P＜0.001]。化疗可导致血管内皮细胞及血管舒张功能受损，最终导致高血压、动脉粥样硬化甚至血栓形成，引起心肌灌注异常[11]。但在KWAN等[31]包含116 例乳腺癌患者的队列研究中没有发现心内膜下/心外膜下心肌灌注指数异常，可能因为他们是在对缺血性心肌病患者服用心肌保护药物后进行的负荷CMR-MPI 检查，在检查时左心室功能已恢复正常，同时队列研究的样本量相对较小。近几年有研究报道了乳腺癌患者放疗后心MACE 的发生率为5.3%，且MACE 发生率与辐射剂量成正比[52]。放射治疗会加速动脉粥样硬化，引起的血管疾病的发生，对于既往有放疗史的乳腺癌患者，冠状动脉受累的几率增加。因此，负荷CMR-MPI 在乳腺癌患者治疗后MACE预测及管理具有非常大的价值。

3 不足与展望

CTRCD 是一个连续的过程，始于亚临床心肌细胞损伤，导致早期、无症状的LVEF 下降，最终发展为有症状的心力衰竭，因此应关注全心变化。CMRI检查暂时不是CTRCD 的常规筛查，且存在一定的技术挑战和局限性，临床多为单中心研究，但它在组织特定性成像、形态学评估、空间分辨率及应变成像等均有较大的价值，若进一步与影像组学和人工智能结合，会得到更多的定量信息，为CTRCD 患者带来更精准的风险分层和预后评估，这很可能成为未来的发展趋势。临床需要大规模、前瞻性研究进一步评估不同影像检查在CTRCD中的应用价值。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：何永胜设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；戚轩起草、撰写稿件，获取、解释本研究的数据，并获得了马鞍市卫生健康科研项目、马鞍山市科技计划项目、皖南医学院校级科研项目资助；王武陵、杨宏楷、刘光竹及齐东获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。